胡家 倪林 霍麗霞 張玲

隨著人口老齡化和生活方式的改變，我國60歲以上老年糖尿病患病率高達20%以上。以往研究結果表明70歲以上老年女性心血管疾病患病率超過男性。糖尿病的心血管并發(fā)癥已經(jīng)成為我國老年女性人群的主要死亡原因[1-4]。絕經(jīng)期女性隨著雌激素（estrogen，E2）水平的降低，血清膽固醇水平較絕經(jīng)前明顯升高，導致絕經(jīng)期女性心血管疾病的發(fā)病率迅速增加[3，5-6]。本研究通過觀察圍絕經(jīng)期2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者的E2、年齡、糖尿病病程、腰圍、血壓、血脂、血糖、頸動脈內膜中層厚度等情況，進一步分析圍絕經(jīng)期T2DM患者E2水平與心血管疾病危險因素的相關性，為深入研究和制定針對圍絕經(jīng)期T2DM患者心血管疾病的預防和治療策略提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2019年1月在我院內分泌科就診的圍絕經(jīng)期T2DM患者共277例，根據(jù)絕經(jīng)期分為絕經(jīng)前期121例（指患者開始出現(xiàn)潮熱、失眠、月經(jīng)稀發(fā)的癥狀，對照組）和絕經(jīng)后期156例（指患者開始絕經(jīng)的12個月以內，病例組）。T2DM診斷均符合1999年世界衛(wèi)生組織診斷標準[7]。圍絕經(jīng)期女性的納入標準：（1）年齡40～60歲；（2）具有卵巢功能低下的表現(xiàn)（卵巢功能低下指出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)）；（3）近期無嚴重不良事件；（4）無精神心理疾病病史；（5）無嚴重的器質性疾病。排除標準：子宮切除術和（或）雙側卵巢切除術；心臟病史，中風，心律失常，婦科癌癥，嗜鉻細胞瘤，胰腺腫瘤，腎功能衰竭，癲癇發(fā)作，帕金森病，雷諾現(xiàn)象；目前懷孕；過去3個月使用下列藥物：口服/透皮E2或孕激素，選擇性雌激素受體調節(jié)劑，選擇性血清素再攝取抑制劑，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，加巴噴丁，胰島素，β阻斷劑，鈣通道阻斷劑，α-2腎上腺素能激動劑或其他抗心律失常藥。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 采用問卷調查的方式收集患者的性別、年齡、高血壓病史、心血管病史（包括冠心病和腦卒中，根據(jù)既往明確診斷的心肌梗死或腦卒中病史來確立）?；颊咔宄颗趴瞻螂缀?，由專人使用同一測量工具測量并記錄血壓、身高、體重、腰圍等指標，計算體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。

采集患者清晨空腹肘靜脈血10ml，測定空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、血清促甲狀腺素（TSH）、血清E2。HbA1C采用高壓液相離子交換層析法測定；血脂采用日立全生化分析儀測定；FT3、FT4、TSH 采用Mobular E170全自動電化學發(fā)光分析儀檢測；血清E2采用放射免疫分析法檢測；頸動脈彩超測量患者的兩側頸動脈內膜中層厚度（mm），取平均值[1，4]。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，經(jīng)自然對數(shù)轉換后呈正態(tài)分布，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。E2水平與心血管危險因素的相關性分析采用Pearson相關和多元線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1兩組患者基線特征的比較 兩組患者糖尿病病程、腰圍、FT3、FT4、TG、LDL 等基線數(shù)據(jù)相比，差異均無統(tǒng)計學差異（均 P＞0.05）。與對照組相比，病例組年齡、FPG、BMI、HbA1C、SBP、TC、頸動脈內膜中層厚度指標均明顯升高，但血清E2水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均 P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者基線特征的比較

2.2 血清E2水平與心血管危險因素的相關性分析 E2水平與腰圍、FPG、HbA1C、TC之間均呈負相關（均P＜0.05），與 LDL 呈正相關（r=0.353，P＜0.05），見表 2。以E2 作為因變量，腰圍、FPG、HbA1C、TC、LDL 為自變量進行多元線性回歸分析顯示，F(xiàn)PG、TC以及腰圍是血清E2的獨立影響因素，見表3。

表2 血清E2水平與心血管因素的相關性分析

表3 血清E2影響心血管危險因素的多元線性回歸分析

3 討論

圍絕經(jīng)期T2DM患者多伴隨高血壓、高脂血癥、超重和肥胖等，是心血管疾病的高危人群[8]。近期國內外研究發(fā)現(xiàn)在排除年齡等干擾因素后，絕經(jīng)能增加向心性脂肪堆積和血脂異常的風險，導致心血管疾病的發(fā)生率和死亡率的提高[9-10]。由此我們設想，圍絕經(jīng)期T2DM患者E2水平的降低，可能進一步增加發(fā)生臨床心血管疾病的風險。

流行病學研究表明，E2對女性血管具有保護作用，絕經(jīng)后女性心血管疾病的發(fā)病率較絕經(jīng)前明顯升高，與內源性E2的變化有關[11]。原因在于E2可以促進肝臟對LDL的攝取和代謝，抑制肝脂肪酶對高密度脂蛋白（HDL）的分解，增加HDL含量，增加載脂蛋白合成；抑制血小板聚集，改變動脈管壁上的膠原蛋白和彈性蛋白成分[12-14]。正是由于E2具有保護血管內皮細胞，抑制血小板聚集，調節(jié)血脂，抑制胰島素抵抗等作用，所以女性絕經(jīng)前很少患有心血管疾病[15]。本研究結果亦證實絕經(jīng)后較絕經(jīng)前，糖尿病女性雌二醇、孕酮水平均下降，雌二醇下降幅度更明顯。通過多元線性回歸分析，E2水平的高低與冠心病的危險因素FPG、TC和WHR相關。

對于合并心血管疾病高危因素的中老年女性，在絕經(jīng)之后更容易合并其他心血管危險因素，從而導致絕經(jīng)期心血管疾病的發(fā)生[16]。因此絕經(jīng)不僅增加糖尿病女性發(fā)生某一種心血管危險因素，還可能促使絕經(jīng)后糖尿病患者同時合并多種心血管危險因素如高血壓、高脂血癥、肥胖等[3-4，17]。

近期研究表明在中老年人群中，絕經(jīng)與心血管疾病、高血壓、腰圍等多種心血管危險因素有相關關系。在老齡化的影響之外，絕經(jīng)進一步加劇中老年女性人群的心血管疾病負擔，增加心血管疾病患病風險[9，18-19]。

國內外研究表明絕經(jīng)增加女性人群心血管危險因素的發(fā)生風險，進而增加心血管疾病發(fā)生可能性。而糖尿病是心血管疾病的重要危險因素之一，但是關于圍絕經(jīng)期糖尿病女性的E2水平與心血管危險因素相關影響的研究很少[4，17，20-21]。本研究在圍絕經(jīng)期 T2DM 患者中探索了E2與心血管危險因素的相關性研究，結果發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后期和絕經(jīng)前期糖尿病患者的糖尿病病程、腰圍、降糖藥物使用、血糖、FT3、FT4、TG、LDL 等基線數(shù)據(jù)均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）。但是絕經(jīng)后期組年齡、BMI、FPG、HbA1C、SBP、TC、頸動脈內膜中層厚度均高于絕經(jīng)前期組（均P＜0.05）。同時分析比較圍絕經(jīng)期T2DM患者血清E2水平與心血管疾病各個危險因素的相關性，力求找到影響血清E2的獨立危險因素。多元線性回歸分析提示FPG、TC以及腰圍為血清E2的獨立影響因素。絕經(jīng)后期的糖尿病女性如果具備多種心血管危險因素如FPG、TC、腰圍，可能導致更高的心血管疾病發(fā)病風險。

綜上所述，本研究通過對圍絕經(jīng)期T2DM患者基線數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)E2與心血管危險因素如血壓、血脂、腰圍有相關性。提示絕經(jīng)期E2水平的降低將在老齡化的影響外進一步增加心血管疾病患者風險。但是本研究也有不足之處，需要大樣本的前瞻性隊列研究證實圍絕經(jīng)期糖尿病患者E2水平與心血管疾病的因果關系。本研究為糖尿病圍絕經(jīng)期女性心血管疾病預防提供了科學依據(jù)。由于分析結論主要來自于橫斷面研究，還需要深入的長期隨訪研究進一步證實。