朱文靜，呂堅(jiān)偉，呂婷婷，宋旭

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿科，上海市 200437；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院南院泌尿科，上海市 201112；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院泌尿科，上海市200137

膀胱過度活動(dòng)癥(overactive bladder,OAB)是臨床常見病，發(fā)病率較高。一項(xiàng)來自美國(guó)的針對(duì)40歲以上人群的調(diào)查研究顯示[1]，在不同種族中OAB 患病率差異較大，其中亞洲裔男性為26%，非洲裔男性為33%，亞洲裔女性為27%，非洲裔女性最高(46%)。一項(xiàng)針對(duì)北京地區(qū)成年女性O(shè)AB 的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[2]，北京地區(qū)≥18 歲女性的OAB 發(fā)病率為4.7%，其中郊區(qū)發(fā)病率(8.1%)高于城區(qū)(2.0%)，并隨年齡的增長(zhǎng)而明顯上升。國(guó)際尿控學(xué)會(huì)將OAB 定義為：一種以尿急為特征的癥候群，常伴尿頻和夜尿癥狀，伴或不伴急迫性尿失禁[3]。

OAB的治療方法較多，主要包括行為治療、藥物治療、侵入性治療(肉毒素注射、神經(jīng)刺激療法)等[4]。但仍有相當(dāng)一部分患者，經(jīng)過上述治療后效果不佳，頻繁出現(xiàn)尿急和排尿行為，嚴(yán)重影響生活和工作。美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)將難治性O(shè)AB 定義為：經(jīng)長(zhǎng)療程行為訓(xùn)練后，OAB癥狀緩解不佳，或接受一種抗膽堿能藥物治療6～12 周后失敗(包括癥狀緩解不佳或發(fā)生不能耐受的不良反應(yīng))[5]。為了提高臨床療效，很多學(xué)者開始嘗試綜合療法，取得一定的效果。本研究探討骶神經(jīng)根磁刺激聯(lián)合索利那新治療女性難治性O(shè)AB 的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至12月在上海交通大學(xué)尿失禁及盆底重建診治中心治療的難治性O(shè)AB 女性患者120 例?；颊叻謩e來源于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、第七人民醫(yī)院以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院南院三家醫(yī)院。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～75 歲；②長(zhǎng)療程行為訓(xùn)練，或接受一種抗膽堿能藥物(除外索利那新)治療6 周后癥狀緩解不佳；③入組前3個(gè)月內(nèi)未服用治療OAB 的其他藥物；④3個(gè)月內(nèi)未入組過其他課題；⑤6個(gè)月內(nèi)無(wú)泌尿系統(tǒng)手術(shù)史；⑥簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①懷孕、哺乳期女性；②泌尿系感染；③神經(jīng)源性膀胱；④壓力性尿失禁；安裝過起搏器；⑤惡性腫瘤；⑥癲癇；⑦嚴(yán)重肝腎功能異常；⑧嚴(yán)重心腦血管疾??；⑨嚴(yán)重精神障礙。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①失去聯(lián)系或自動(dòng)終止治療；②因藥物或治療不良反應(yīng)終止治療；③未按治療方案治療。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將上述患者分為骶神經(jīng)根磁刺激組、索利那新組和聯(lián)合治療組，每組40例。各組年齡和病程無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

本研究通過上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(No.2016-201)。

1.2 方法

骶神經(jīng)根磁刺激組予骶神經(jīng)根磁刺激治療。患者坐位，確定骶3神經(jīng)孔位置(骶髂關(guān)節(jié)和中線交點(diǎn)旁開約2 cm)，將磁刺激發(fā)射器蝶形線圈置于骶骨中間，靠近雙側(cè)骶3 孔位置。有效刺激：雙側(cè)足趾收縮，有明顯的肛門收縮感而無(wú)明顯不適感。刺激參數(shù)：頻率10 Hz，刺激20 min。每周3 次，隔天1 次，連續(xù)治療4周，共12次。

索利那新組予索利那新片(安斯泰來制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090109)口服，每次5 mg，每天1次，連續(xù)4周。

聯(lián)合治療組接受上述兩種治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1排尿日記

從早上7：00 開始到第2 天早上7：00 結(jié)束。記錄內(nèi)容包括排尿時(shí)間、單次排尿量、日間排尿次數(shù)、夜間排尿次數(shù)、尿急次數(shù)(日間指7：00～22：00，夜間指22：00～7：00)，如果1 h 內(nèi)多次排尿，分別記錄。記錄期間，生活方式不必刻意改變。治療前后各記錄24 h。

1.3.2尿動(dòng)力指標(biāo)

采用尿動(dòng)力分析儀(德國(guó)安多美達(dá)公司)檢測(cè)尿動(dòng)力指標(biāo)，包括初始尿意膀胱容量和最大膀胱容量。采用Fr8 三腔測(cè)壓管，37 ℃生理鹽水灌注膀胱，速度40 ml/min。治療前后各檢測(cè)1次。

1.3.3膀胱過度活動(dòng)癥評(píng)分(Overactive Bladder Symptom Score,OABSS)

治療前后分別采用OABSS進(jìn)行評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。本研究中計(jì)量資料為非正態(tài)分布，以(±s)表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

共116 例患者完成本研究。骶神經(jīng)根磁刺激組2例因工作原因未按時(shí)治療，索利那新組1 例因服藥后口干、便秘而停藥，聯(lián)合治療組1 例因工作原因未按時(shí)治療，故剔除。

聯(lián)合治療組日間排尿次數(shù)、夜間排尿次數(shù)、單次排尿量、尿急次數(shù)、初始尿意膀胱容量、最大膀胱容量、OABSS 評(píng)分均優(yōu)于骶神經(jīng)根磁刺激組和索利那新組(P＜0.05)，骶神經(jīng)根磁刺激組和索利那新組無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見表2～表4。

3 討論

OAB 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要有三種假說理論：①神經(jīng)源性假說，感覺神經(jīng)末梢增敏、脊髓反射興奮性增加或下行抑制通路病變等導(dǎo)致逼尿肌自主收縮活動(dòng)增加[6]；②肌源性假說，逼尿肌超微結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致肌細(xì)胞自主收縮和細(xì)胞間電活動(dòng)增強(qiáng)[7]；③上皮源性假說，膀胱上皮細(xì)胞中受體或神經(jīng)遞質(zhì)的變化導(dǎo)致膀胱感覺信號(hào)整合和傳導(dǎo)通路的異常[8]。上述假說均不能完美解釋OAB 的發(fā)病機(jī)制，在臨床治療中該病并不能被徹底治愈。Dagdeviren 等[9]發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)興奮、氧化應(yīng)激、代謝相關(guān)病理改變引起血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平升高，與OAB 發(fā)病密切相關(guān)。Liu 等[10]發(fā)現(xiàn)難治性O(shè)AB 患者血清中C 反應(yīng)蛋白、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-8 和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)水平顯著升高，認(rèn)為膀胱慢性炎癥介導(dǎo)了外周和中樞神經(jīng)傳導(dǎo)通路的變化，使臨床治療變得復(fù)雜。我們推測(cè)難治性O(shè)AB 的發(fā)病機(jī)制可能是上述假說理論交互作用的結(jié)果。

表2 三組治療前后排尿日記比較

表3 三組治療前后尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

表4 三組治療前后OABSS比較

早在1985 年，Barker 等[11]首次提出使用腦磁刺激檢測(cè)中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)通路傳導(dǎo)的方法，它與80 年代初Merton 等[12]發(fā)明的電刺激方法一樣，可以通過在顱外興奮大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)神經(jīng)元，從而檢測(cè)到神經(jīng)通路傳導(dǎo)信號(hào)。1992 年Bemelmans 等[13]應(yīng)用磁刺激馬尾神經(jīng)，檢測(cè)到膀胱和盆底的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位。應(yīng)用磁刺激骶神經(jīng)根可以激活脊髓的抑制通路，抑制逼尿肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的沖動(dòng)，從而抑制排尿反射或逼尿肌不穩(wěn)定收縮和反射亢進(jìn)。Yamanishi等[14]將磁刺激線圈放置在健康犬骶尾附近，以10 Hz 頻率刺激神經(jīng)，當(dāng)能量達(dá)到240 J 時(shí)，膀胱收縮受到抑制，尿道內(nèi)壓升高。Bycroft 等[15]將骶神經(jīng)根磁刺激應(yīng)用于脊髓損傷患者和正常人，發(fā)現(xiàn)磁刺激能抑制脊髓損傷患者逼尿肌過度活動(dòng)，并抑制正常人排尿行為。Khedr 等[16]應(yīng)用腰骶部磁刺激治療腰骶神經(jīng)損傷導(dǎo)致的難治性神經(jīng)源性排尿功能障礙患者，發(fā)現(xiàn)15 Hz 的刺激可改善尿急、尿失禁癥狀。磁場(chǎng)穿透力較強(qiáng)，能興奮電刺激不易達(dá)到的深層組織，即使透過骨質(zhì)結(jié)構(gòu)仍不衰減，且磁刺激發(fā)射線圈能夠在體外靈活移動(dòng)，根據(jù)治療疾病調(diào)整刺激部位，操作簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)傷，通過不同參數(shù)和刺激時(shí)間的調(diào)整，能夠治療不同類型的排尿功能障礙性疾病，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值[17]。

索利那新屬于高選擇性M3 受體拮抗劑，對(duì)膀胱的選擇性高于唾液腺，通過阻滯膀胱平滑肌的毒蕈堿M3 受體來抑制逼尿肌的過度活動(dòng)，從而緩解OAB 伴隨的各種癥狀。自2005年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市后，已在全球范圍內(nèi)廣泛使用。與奧昔布寧、非索羅定、托特羅定等傳統(tǒng)抗膽堿能藥物相比作用更強(qiáng)，不良反應(yīng)更輕微[18]。Hakimi 等[19]按照英國(guó)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，與托特羅定、非索羅定、奧昔布寧相比，每天服用索利那新5 mg是一種更為經(jīng)濟(jì)有效的策略。盡管如此，該藥仍不能完全治愈OAB，部分患者因?yàn)闊o(wú)效或藥物不良反應(yīng)而停藥，導(dǎo)致持續(xù)服藥率較低。Tanaka 等[20]評(píng)估73 例先前未經(jīng)治療的日本OAB 女性患者，每天給予索利那新5 mg，定期評(píng)估隨訪3 年，發(fā)現(xiàn)6 個(gè)月、1 年、2 年、3 年的持續(xù)服藥率分別為50.7%、41.1%、32.9%和23.3%。中止索非那新治療的主要原因是癥狀消退(27.4%)和不良事件(20.5%)。

考慮到難治性O(shè)AB 發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和臨床治療的困難性，我們?cè)O(shè)想聯(lián)合上述兩種療法能提高療效。本研究顯示，聯(lián)合治療后患者癥狀改善，優(yōu)于單一療法。索利那新組1 例患者因服藥后口干便秘而停藥，余兩組未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。但本聯(lián)合治療方案的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

本方案在臨床應(yīng)用中需要注意以下幾個(gè)問題：①安裝過心臟起搏器、骨盆腔植入器，盆腔或骶尾部惡性腫瘤，陰道損傷或感染，泌尿系感染，萎縮性陰道炎患者不能接受此聯(lián)合方案；②遺傳性半乳糖不耐癥、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不能接受此聯(lián)合方案[21]；③神經(jīng)源性逼尿肌過度活動(dòng)患者聯(lián)合治療的安全性和有效性尚不明確；④聯(lián)合治療是否能夠減少索利那新不良反應(yīng)，減少索利那新用藥劑量或單一療法交替治療的可能性，以取得聯(lián)合治療的最大受益，還需要進(jìn)一步臨床研究。

綜上所述，骶神經(jīng)根磁刺激聯(lián)合索利那新治療女性難治性O(shè)AB療效優(yōu)于單一療法，值得臨床推廣。