王連平 徐雷 王妮妮 趙莉莉 莊小梅 陸淵

工作單位：1.213200 江蘇 常州，常州市金壇區(qū)第二人民醫(yī)院內(nèi)科；2.同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院內(nèi)分泌科

隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展，城市化、老齡化進程的加速和人們生活方式的改變，糖尿病(DM)人群基數(shù)越來越大，并發(fā)癥多、經(jīng)濟負擔(dān)重，給患者本身、家庭和社會均帶來沉重的壓力。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會(CDS)在2007—2008年開展的糖尿病經(jīng)濟負擔(dān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與正常血糖人群相比，DM患者的住院天數(shù)、就診次數(shù)、醫(yī)療花費分別增加1倍、2.5倍、2.4倍。DM的防控勢在必行，關(guān)鍵在于積極預(yù)防、早期診斷和干預(yù)，預(yù)防糖尿病前期[糖耐量減低(IGT)和空腹血糖受損(IFG)]向DM的轉(zhuǎn)化具有良好的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益，如果能早期發(fā)現(xiàn)IGT患者，進而及時干預(yù)、治療，可減少相當(dāng)一部分的IGT向DM的轉(zhuǎn)歸，從而減少DM的發(fā)病率[1]。由于目前尚無充分的證據(jù)表明藥物干預(yù)具有長期療效和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)益處，故各國的指南尚未推薦藥物干預(yù)作為預(yù)防DM的主要手段[2]。本研究于2019年1—6月通過在老年HTG患者中進行OGTT篩查，之后6個月內(nèi)對發(fā)現(xiàn)的IGT患者進行藥物降甘油三脂（TG）治療，觀察治療后患者的糖耐量轉(zhuǎn)歸情況，為藥物干預(yù)IGT患者的可行性提供依據(jù)和參考，取得了良好的效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準 選取常州市東城街道2個社區(qū)，患者年齡≥60歲且≤80歲，符合HTG的診斷標(biāo)準(TG≥1.7 mmol/L)，進行簡化OGTT試驗，確診為IGT患者且同意進行隨訪研究。

1.2 排除標(biāo)準 ①年齡＜60歲或＞80歲患者；②應(yīng)激狀態(tài)、嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤等疾病患者，認知功能障礙、精神疾患不能配合者；③已經(jīng)明確有糖尿病病史患者；④近兩月內(nèi)或者目前正在服用降脂藥物、噻嗪類、利尿劑、β受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素等藥物；⑤不同意進行干預(yù)的患者。

1.3 方法 研究方案在課題立項前經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有入選患者均知情同意并簽署知情同意書。HTG患者進行簡化OGTT(空腹和餐后2 h血糖)試驗，根據(jù)結(jié)果分為正常、DM、IGT、IFG四種人群；將IGT患者隨機分為2組：對照組進行生活方式干預(yù)，具體有發(fā)放資料、健康宣教、指導(dǎo)運動、飲食等；干預(yù)組在此基礎(chǔ)上、TG≥2.2 mmol/L的患者口服非諾貝特膠囊降脂治療，0.2 g/次，1次/d，服藥第1個月末測肝功能和血脂，未達標(biāo)者繼續(xù)服藥和復(fù)查血脂。所有患者干預(yù)6月后，再次進行簡化OGTT試驗、測TG、總膽固醇(TC)、肝功能。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 兩次簡化O G T T的結(jié)果 正常血糖：空腹血糖(FPG)＜6.1 mmol/L，2 hPG＜7.8 mmol/L；IFG：FPG≥6.1 mmol/L且＜7.0 mmol/L，2 hPG＜7.8 mmol/L；IGT：FPG＜7.0 mmol/L，2 hPG≥7.8 mmol/L且＜11.1 mmol/L；DM：FPG≥7.0 mmol/L，2 hPG≥11.1 mmol/L。

1.4.2 安全性指標(biāo) 觀察并處理治療期間藥物不良反應(yīng)、事件，服藥期間和6個月檢測肝功能。

1.4.3 一般體檢項目情況 治療期間肝功能、血脂檢測、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.5 統(tǒng)計處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準差表示，兩組間符合正態(tài)分布方差齊的數(shù)據(jù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者干預(yù)前年齡、BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 對照組和干預(yù)組干預(yù)前基線資料比較

2.2 兩組干預(yù)前、后各項指標(biāo)比較 干預(yù)前，兩組患者血脂、血糖、肝功能比較結(jié)果見表2。干預(yù)期間，對照組失訪4例，干預(yù)組失訪0例。干預(yù)后，兩組患者血脂、血糖、肝功能比較結(jié)果見表3。

2.3 兩組干預(yù)后糖代謝轉(zhuǎn)歸情況比較 干預(yù)后，兩組糖代謝轉(zhuǎn)歸情況比較見表4。

3 討論

表2 對照組和干預(yù)組患者干預(yù)前血脂、血糖、肝功能情況比較

作為危害嚴重的疾病，DM和高脂血癥相互影響，我國成人2型DM患病率(2013年)為10.4%，未診斷DM比例達到63%[3]，而糖尿病前期的比例為15.5%[4]。流行病學(xué)篩查診斷的DM患者中，單純餐后血糖升高患者的比例達50%，糖尿病前期中約70%為單純性IGT，而每年有1.5%～10%的IGT患者進展為2型糖尿病。筆者曾于2006年在158例高TG血癥患者中進行OGTT的篩查，發(fā)現(xiàn)DM達20.89%、IGT達36.71%，遠高于自然人群的比例。IGT的三種轉(zhuǎn)歸：逆轉(zhuǎn)為正常、保持IGT狀態(tài)、發(fā)展為DM。如果能早期發(fā)現(xiàn)IGT、干預(yù)并且阻止其向DM的轉(zhuǎn)歸、甚至逆轉(zhuǎn)為正常人群，有著極其重要的意義。本研究發(fā)現(xiàn)對照組的三種轉(zhuǎn)歸比例為：恢復(fù)正常24.49%、保持IGT 48.98%、發(fā)展為DM 20.41%，而干預(yù)組通過6個月生活方式+藥物降TG后，相應(yīng)的比例分別為恢復(fù)正常48.08%、保持IGT 44.23%、發(fā)展為DM 3.85%，恢復(fù)正常和防止發(fā)展為糖尿病方面優(yōu)于對照組。

國內(nèi)外對于IGT的干預(yù)已有多項研究，提示生活方式的干預(yù)可延遲或預(yù)防IGT患者向2型DM的發(fā)展。中國大慶研究、芬蘭糖尿病預(yù)防研究(DPS)、美國預(yù)防糖尿病計劃(DPP)的生活方式干預(yù)后使2型DM發(fā)生風(fēng)險分別下降了43%、43%、58%，有效證實了生活方式干預(yù)的作用。本研究中，對照組患者進行了6個月的生活方式指導(dǎo)、干預(yù)，TG水平由(2.99±0.71)mmol/L降至(2.64±1.09)mmol/L，有一定的效果，但是未達到統(tǒng)計學(xué)意義，可能和對照組某些患者的依從性不佳、樣本量少、時間過短有一定的關(guān)系。

劉娟等[5]對糖耐量異常合并HTG患者給予非諾貝特三個月的降脂治療、明顯降低了血脂譜，減輕胰島素抵抗，非諾貝特對胰島素功能的改善和減輕脂毒性有關(guān)。降脂藥物一般常用為他汀類和貝特類藥物，因為他汀類對糖代謝有潛在的不良影響[6]，長期用藥可使新發(fā)糖尿病發(fā)生率上升3%～12%[7-8]，非諾貝特作為貝特類代表藥物、主要降低以TG為主，通過抑制極低密度脂蛋白和TG的生成并使其分解代謝增多，降低脂肪細胞內(nèi)環(huán)腺苷酸，與此同時還能增加脂蛋白脂肪酶的活性，所以能夠有效地控制TG水平[9]。而TG的降低和2 hPG息息相關(guān)，研究中干預(yù)組TG降低后、2 hPG隨之也明顯降低，對于伴有HTG的IGT人群，通過口服降脂藥物、降低TG后患者的總體糖代謝轉(zhuǎn)歸明顯好轉(zhuǎn)，所以本研究選擇非諾貝特膠囊降TG，一般的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和肝酶的增高，研究中未發(fā)生不良反應(yīng)。還有學(xué)者報道過使用吡格列酮、阿卡波糖等藥物口服用于IGT患者的干預(yù)，促進患者的糖代謝轉(zhuǎn)歸，取得較好的效果，但考慮該兩種藥物均為口服降糖藥物，藥物的適應(yīng)癥均為糖尿病患者，在IGT的階段使用在指征上值得商榷，而非諾貝特本身為降脂藥物，應(yīng)用于HTG患者合并IGT時，既降低TG水平、又改善糖代謝轉(zhuǎn)歸，可謂一舉兩得[10]。

表3 對照組和干預(yù)組患者干預(yù)后血脂、血糖、肝功能情況比較

表4 對照組和干預(yù)組患者干預(yù)后糖代謝轉(zhuǎn)歸情況比較[例(%)]

對于高危人群，需要將預(yù)防關(guān)口前移，在“窗口期”盡早篩查、發(fā)現(xiàn)糖尿病前期；對于發(fā)現(xiàn)的IGT患者，需要盡早的啟動干預(yù)措施，盡可能的使患者保持IGT不變、甚至逆轉(zhuǎn)為正常狀態(tài)，簡便有效、依從性好的干預(yù)方案顯得尤為重要，況且實踐中存在減輕體重、鍛煉、運動、飲食的依從性不佳和抵觸，給可操作性帶來一定的難度；IGT原地踏步和已經(jīng)轉(zhuǎn)歸為正常的患者仍然需要生活方式的長期干預(yù)，長期堅持仍舊可以獲益，降低今后轉(zhuǎn)變?yōu)镈M的風(fēng)險。

綜上所述，提示我們對于HTG合并IGT的患者，在生活方式干預(yù)之外，可以考慮加用口服貝特類藥物進行降脂治療的綜合干預(yù)方式，可以改變IGT的自然進程、明顯改善IGT患者的轉(zhuǎn)歸情況、進而改善患者的預(yù)后。