王亞平　杜忠彩　劉培　牛慶慧　梁坤　邊城

[摘要] 目的 探討先天性肝纖維化（CHF）的診斷及治療。

方法 對(duì)我科收治的1例CHF病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

結(jié)果 該病人以不明原因肝硬化為首發(fā)表現(xiàn)就診，輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，最終通過(guò)肝臟穿刺活檢病理及基因檢測(cè)確診為CHF伴多囊腎。

結(jié)論 CHF是一種少見(jiàn)的累及肝臟和腎臟的疾病，臨床上主要以門(mén)靜脈高壓和肝功能正常為主要特點(diǎn)，肝臟穿刺活檢病理為其診斷金標(biāo)準(zhǔn)，肝移植為最佳根治性方法。

[關(guān)鍵詞] 肝硬化;遺傳疾病，先天性;多囊腎疾病

[中圖分類(lèi)號(hào)] R575.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2020）03-0370-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.047

[開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200320.1535.011.html;2020-03-23 15：30：53

CONGENITAL HEPATIC FIBROSIS AND POLYCYSTIC KIDNEY： A CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW

WANG Yaping， DU Zhongcai， LIU Pei， NIU Qinghui， LIANG Kun， BIAN Cheng

（Department of Infectious Diseases， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the diagnosis and treatment of congenital hepatic fibrosis （CHF）.

MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of one patient with CHF who was treated in our department， and related articles were reviewed.

ResultsThe patient attended a hospital due to the initial manifestation of unexplained liver cirrhosis and was examined in several hospitals， and finally he was diagnosed with CHF and polycystic kidney by liver biopsy and gene detection.

ConclusionCHF is a rare disease involving the liver and the kidney， with the main features of portal hypertension and normal li-

ver function. Liver biopsy is the gold standard for diagnosis and liver transplantation is the optimal radical method.

[KEY WORDS]liver cirrhosis; genetic diseases， inborn; polycystic kidney diseases

先天性肝纖維化（CHF）是一種少見(jiàn)的與膽管板畸形（DPM）相關(guān)的常染色體隱性遺傳性疾病。CHF常合并腎臟疾病[1]，且其中一半以上病人合并常染色體隱性遺傳性多囊腎（ARPKD），但合并常染色體顯性遺傳性多囊腎（ADPKD）者少見(jiàn)。CHF病人發(fā)病年齡差異較大，但多以青少年為主，臨床表現(xiàn)不一，出血風(fēng)險(xiǎn)較高。由于該病臨床少見(jiàn)，極容易漏診、誤診，影響其治療及預(yù)后。本文病人以不明原因肝硬化為首發(fā)表現(xiàn)，病程較長(zhǎng)，最終通過(guò)病理及基因檢測(cè)確診為CHF合并ADPKD。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

病人，女，35歲，因“發(fā)現(xiàn)脾大、肝硬化10年，肝區(qū)疼痛加重1月”于2017-03-14入院。病人10年前因肝區(qū)不適于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查體時(shí)發(fā)現(xiàn)肝硬化，當(dāng)時(shí)上腹部CT示：肝硬化、脾大，脾內(nèi)低密度，少量腹水;雙腎多發(fā)囊腫;膽囊結(jié)石。胃鏡檢查示食管靜脈曲張。肝臟穿刺活檢病理示肝細(xì)胞不典型增生，不明原因肝硬化。診斷為“肝硬化、脾大、門(mén)靜脈高壓”，行脾切除術(shù)。其后病人多次復(fù)查消化系統(tǒng)超聲，皆提示脾臟切除術(shù)后、慢性肝病、門(mén)靜脈海綿樣改變、膽囊結(jié)石。期間口服谷胱甘肽、利膽片等藥物治療。1月前病人肝區(qū)疼痛加重，伴頭暈、厭油膩，伴腹瀉，每天3～4次稀水樣便，小便色黃，無(wú)腹脹，無(wú)惡心、嘔吐，就診于我院感染科門(mén)診。完善肝功能檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）45 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）66 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）77 U/L，甲胎蛋白（AFP）1.84 μg/L，乙型肝炎病毒DNA<100 kU/L。門(mén)診以肝硬化收入我科。病人自發(fā)病以來(lái)精神煩躁，飲食可，睡眠欠佳，大小便如上所述，體質(zhì)量近5年下降約10 kg。家族史：其子腹部超聲示肝囊腫，雙腎多發(fā)囊腫，不除外多囊腎。查體：病人體形消瘦、肝病面容，腹軟，右上腹壓痛，肝臟觸診質(zhì)韌，肋下約6 cm，觸痛，余查體未見(jiàn)異常。入院后血凝常規(guī)檢查：抗凝血酶Ⅲ 66%，部分活化凝血酶原時(shí)間（APTT） 35.1 s。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、免疫球蛋白、抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體、抗雙鏈DNA、血糖、電解質(zhì)、腎功能、丙型肝炎抗體、乙型肝炎五項(xiàng)、心電圖等檢查未見(jiàn)異常。

入院后給予保肝治療，于2017-03-15行超聲引導(dǎo)下肝臟穿刺活檢術(shù)。病理診斷：肝細(xì)胞輕度水腫伴淤膽，匯管區(qū)肝纖維組織增生明顯伴小膽管增生，肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，可見(jiàn)纖維組織分隔肝小葉形成的假小葉結(jié)構(gòu)，考慮為結(jié)節(jié)性肝硬化（圖1A、B）。為進(jìn)一步明確肝硬化原因?qū)⒉∪瞬±砬衅馑蜁?huì)診。①?gòu)?fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院病理診斷：肝臟穿刺標(biāo)本小葉結(jié)構(gòu)凌亂，門(mén)管區(qū)明顯擴(kuò)大，廣泛肝纖維化，寬纖維間隔

內(nèi)大小不一的小膽管增生活躍，診斷考慮CHF。②金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心病理診斷：肝實(shí)質(zhì)由寬窄不一的纖維束分隔成片塊狀或結(jié)節(jié);匯管區(qū)少量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，局部輕度界面炎，小膽管明顯增生，部分形態(tài)不規(guī)則，管壁周?chē)w維化，部分小膽管擴(kuò)張，淤膽;肝細(xì)胞輕度水腫，個(gè)別肝細(xì)胞脂肪變性，可見(jiàn)少量點(diǎn)狀壞死，部分肝細(xì)胞可見(jiàn)色素顆粒沉著;中央靜脈偏位或缺失，支持CHF的診斷。綜合上述結(jié)果，我院診斷考慮為CHF。其后，病人就診于中國(guó)人民解放軍第302醫(yī)院，將我院肝臟穿刺標(biāo)本拿到該院病理科會(huì)診，病理結(jié)果為：肝組織內(nèi)假小葉形成，匯管區(qū)內(nèi)大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，輕度界面炎癥，纖維瘢痕及寬大纖維間隔見(jiàn)大量膽管結(jié)構(gòu)，部分?jǐn)U張淤膽，診斷為Caroli病伴CHF。并采集病人及其母親、兒子的外周血送金準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所行基因檢測(cè)，檢測(cè)方法為安捷倫外顯子芯片捕獲+高通量測(cè)序，檢測(cè)產(chǎn)品：SWES_JZ4000plus，結(jié)果顯示病人樣本存在多囊腎，成人1型相關(guān)基因PKD1存在一處雜合突變，家系驗(yàn)證結(jié)果顯示其子存在相同的突變位點(diǎn)，其母無(wú)此位點(diǎn)突變;Sanger測(cè)序結(jié)果顯示，病人與其子chr16：2153737存在c.8321T>C雜合突變（圖1C～E）。檢測(cè)產(chǎn)品：MT-04-Blood_線粒體基因組（plus），結(jié)果顯示該樣本線粒體全基因16 569個(gè)位點(diǎn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)已報(bào)道明確致病的65種突變。數(shù)據(jù)解讀參考美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）相關(guān)指南[2]，變異命名參考人類(lèi)基因組變異協(xié)會(huì)（HGVS）建議的規(guī)則給出。綜合病人病史、肝臟穿刺活檢及基因檢測(cè)報(bào)告，CHF伴多囊腎診斷明確，Caroli病待診?？紤]病人目前暫無(wú)肝功能異常、反復(fù)膽管炎、消化道出血等危險(xiǎn)，既往已行脾切除相關(guān)手術(shù)，我院暫未對(duì)病人行肝移植等手術(shù)治療，予藥物保守治療。隨訪至今，病人未出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，門(mén)診定期復(fù)查肝功能、消化系統(tǒng)超聲等，較前未有明顯變化。

2 討論

CHF是一種散發(fā)性或家族性的常染色體隱性遺傳性疾病，于1954年由GRUMBACH首次描述，后于1961年由KERR命名。該病的發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CHF與DPM相關(guān)的肝內(nèi)膽管發(fā)育異常相關(guān)[3-4]，且有一定的家族遺傳傾向，近親結(jié)婚會(huì)增加其子女的發(fā)病率。CHF發(fā)病年齡差異較大，從新生兒到中老年都可發(fā)病，但以?xún)和l(fā)病為主[3，5];發(fā)病性別差異不明顯。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，將CHF分為4型：門(mén)靜脈高壓型、膽管炎型、混合型和隱匿型[6-7]。在我國(guó)以門(mén)靜脈高壓型為主，主要表現(xiàn)為上消化道出血、脾大、腹水、肝門(mén)靜脈以及脾靜脈擴(kuò)張、側(cè)支循環(huán)開(kāi)放等，肝功能正?；蜉p度異常。本文病人肝區(qū)不適，查體時(shí)發(fā)現(xiàn)脾大、門(mén)靜脈高壓，未出現(xiàn)嘔血、黑便等上消化道出血表現(xiàn)，且肝功能正常，符合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。由于CHF臨床表現(xiàn)多樣、癥狀不典型，臨床診斷困難。影像學(xué)檢查如超聲、CT、MRI、MRCP等無(wú)特異性，但若發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈高壓表現(xiàn)、膽管異?；蚰I臟病變則有助于診斷[8-9]。目前，CHF主要依靠肝組織活檢病理確診，為其診斷金標(biāo)準(zhǔn)。

CHF的病理學(xué)表現(xiàn)為正常的肝細(xì)胞島被寬窄不一的成熟的纖維組織分隔，纖維間隔內(nèi)可見(jiàn)拉長(zhǎng)或囊狀的成熟的膽

管結(jié)構(gòu);匯管區(qū)與纖維間隔混雜，中心可含正常的或擴(kuò)張的小葉間膽管;門(mén)靜脈分支發(fā)育不良或缺失，肝細(xì)胞島形狀不一，但與中央靜脈保持正常的關(guān)系;肝板正常，肝實(shí)質(zhì)和纖維間隔內(nèi)沒(méi)有明顯的炎性改變，無(wú)典型的假小葉形成。總結(jié)其特征性表現(xiàn)為：匯管區(qū)擴(kuò)大、纖維化，內(nèi)有小膽管增生，形態(tài)各異，但無(wú)明顯炎癥壞死[10-11]。本文病人先后兩次行肝臟穿刺活檢術(shù)，首次肝臟穿刺未明確病因，病理診斷為不明原因肝硬化，其原因可能與穿刺活檢組織病理表現(xiàn)不典型、對(duì)該病病理認(rèn)識(shí)不足有關(guān)，故需提高對(duì)CHF的病理表現(xiàn)認(rèn)識(shí)。

本病與Caroli病、多囊肝、膽管錯(cuò)構(gòu)瘤等在臨床及病理上有明顯交叉，統(tǒng)稱(chēng)為纖維多囊性肝病。另外，眾多學(xué)者認(rèn)為CHF與Caroli病皆與DPM相關(guān)，兩者事實(shí)上是以門(mén)靜脈周?chē)w維化及膽管擴(kuò)張為主要特征的同一疾病的不同階段，而非單獨(dú)的或同時(shí)發(fā)生的疾病[12]。本文病人病理檢查可見(jiàn)部分膽管擴(kuò)張淤膽，于他院病理診斷為Caroli病伴CHF，考慮到其影像學(xué)及病理檢查未見(jiàn)典型的膽管囊狀擴(kuò)張表現(xiàn)，故Caroli病待診。有文獻(xiàn)報(bào)道，超過(guò)50%的CHF病人可合并腎臟疾病，以ARPKD最常見(jiàn)，也可合并ADPKD、囊性腎臟發(fā)育不良及腎髓質(zhì)病，但相對(duì)少見(jiàn)[1]。本文病人超聲及CT等影像學(xué)檢查可見(jiàn)多囊腎病表現(xiàn)，并且存在PKD1基因突變，為CHF合并ADPKD，相對(duì)少見(jiàn)。另外，需要注意的是ADPKD與ARPKD的鑒別，ARPKD是常染色體隱性遺傳病，其致病基因?yàn)镻KD1[13]，表現(xiàn)為雙腎形成多個(gè)進(jìn)行性增大的囊腫，后期出現(xiàn)腎功能不全[14]。另有研究表明，PKD1亦是CHF及Caroli病的共同致病基因，但本文病人基因檢測(cè)未見(jiàn)其突變。

在肝移植技術(shù)成熟之前，CHF無(wú)根治方法，多以針對(duì)并發(fā)癥的治療為主[15]。對(duì)于上消化道出血病人，也可采取內(nèi)鏡下套扎或硬化劑治療，TIPS或外科分流等[16]。本文病人10年前因脾大、門(mén)靜脈高壓行脾切除術(shù)，但并未明確病因。單純脾切除術(shù)雖可以減少1/3的門(mén)靜脈血流量，降低部分門(mén)靜脈壓力，緩解脾功能亢進(jìn)，但并不能從根本上解決問(wèn)題[17]。對(duì)于終末期肝病或合并嚴(yán)重并發(fā)癥病人，肝移植為最佳的根治方法，對(duì)于合并腎臟功能損傷病人可行肝腎聯(lián)合移植[6]?？紤]本文病人目前暫無(wú)反復(fù)膽管炎、肝功能異常、消化道出血等危險(xiǎn)，暫未行肝移植等手術(shù)治療，予藥物保守治療。隨訪至今，病人一般情況良好。

總之，CHF是一種少見(jiàn)的累及肝臟和腎臟的疾病，臨床上主要以門(mén)靜脈高壓和肝功能正常為主要特點(diǎn)，肝臟穿刺活檢為其診斷金標(biāo)準(zhǔn)。由于該病隱匿性及復(fù)雜性特點(diǎn)，極容易誤診、漏診，當(dāng)病人出現(xiàn)不明原因門(mén)靜脈高壓且合并多囊腎、肝功能正?；蜉p度異常時(shí)，需要考慮到本疾病。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）

[收稿日期]2019-10-29; [修訂日期]2020-02-24

[基金項(xiàng)目]山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2018WS379）

[第一作者]王亞平（1993-），女，碩士研究生。

[通信作者]邊城（1965-），男，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。E-mail：jinbeibei@126.com。