李娜苗，范亞莉 ，趙瑞婧，王麗娜，張瑩瑩 ，李建英

作者單位：1西安市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 西安710003；2延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安716000

肺癌在中國(guó)癌癥死亡率中居首位，其發(fā)病率逐年攀升。在據(jù)我國(guó)最新數(shù)據(jù)顯示，2015年肺癌發(fā)病人數(shù)達(dá)73萬(wàn)，死亡人數(shù)達(dá)61萬(wàn)[1]。肺結(jié)核是肺癌發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素之一，兩者的發(fā)病存在相關(guān)性，在肺結(jié)核高發(fā)的區(qū)域，肺癌的發(fā)病率也較高[2-3]。需要引起關(guān)注的是，近年來(lái)由于耐藥性肺結(jié)核的增多，空氣污染加重及人體免疫力普遍下降等原因，肺結(jié)核發(fā)病率居高不下，因此肺結(jié)核合并肺癌的發(fā)病率有增高趨勢(shì)[4]。肺癌早期病因并不明確，這是導(dǎo)致它與肺結(jié)核混淆的主要原因。并且肺結(jié)核、肺癌兩者同為呼吸系統(tǒng)消耗性疾病，二者的臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)有相似之處，臨床上更容易漏診或誤診，尤其是對(duì)結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性、痰涂片結(jié)核菌陽(yáng)性的早期肺癌病人更難以鑒別，從而延誤治療。雖然國(guó)內(nèi)也有不少肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核的病例對(duì)照臨床研究文獻(xiàn)，但每篇文章研究的病例數(shù)量有限，缺少大樣本多中心的分析，故而無(wú)法得出客觀科學(xué)的結(jié)論。因此，本研究通過(guò)收集中國(guó)1994—2018年的有關(guān)肺癌合并肺結(jié)核臨床資料的文獻(xiàn)，旨在比較和探討肺結(jié)核合并肺癌與單純肺結(jié)核之間的臨床特征及CT影像學(xué)特征，并分析兩者之間差異，為該病的臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）及萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集1994—2018年中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊發(fā)表的關(guān)于肺結(jié)核合并肺癌病人與單純肺結(jié)核病人之間的臨床特征及CT影像學(xué)特征的病例對(duì)照研究文獻(xiàn)。中文以“肺癌合并肺結(jié)核、肺結(jié)核、CT影像、臨床特征”為檢索詞，輔助以手工檢索呼吸科?？齐s志。共納入病人1 477例，其中肺癌合并肺結(jié)核病人765例，單純肺結(jié)核病人712例。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）檢索各國(guó)關(guān)于肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核病例對(duì)照研究文獻(xiàn)；其中每例病人肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合國(guó)家衛(wèi)計(jì)委發(fā)布的最新版肺結(jié)核診斷[5]、肺癌診斷均細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)；（2）納入文獻(xiàn)中所有病例具有可靠及可利用的數(shù)據(jù)信息；（3）主要癥狀、吸煙史及影像學(xué)表現(xiàn)為主要分析指征；（4）研究對(duì)象均為中國(guó)人群（未包含臺(tái)灣?。?/p>

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非原始研究或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）病例報(bào)道的單位、研究對(duì)象或作者重復(fù)，剔除重復(fù)的文獻(xiàn)；（3）不能獲取文章全文的文獻(xiàn)；（4）研究對(duì)象數(shù)據(jù)不全、無(wú)對(duì)照組的回顧分析等實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理的情況；（5）肺癌或肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)均不同的文獻(xiàn)。

1.3 研究方法 以表1為標(biāo)準(zhǔn)（Oxford CASP，2004）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[6]，評(píng)價(jià)后分?jǐn)?shù)越高質(zhì)量越好，10分以上的研究可以被納入分析。文獻(xiàn)嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。本研究作者通過(guò)詳細(xì)瀏覽標(biāo)題和摘要剔除明顯與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的研究，如觀察年齡不同、對(duì)照組不同、個(gè)案報(bào)道等；對(duì)于可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，提取以下信息：一般信息（第一作者及通訊作者的姓名、發(fā)表年份、提取及篩選日期、文獻(xiàn)題目等）、研究所納入的病人數(shù)量、病人的臨床特征、吸煙史、影像學(xué)特征等，提取的資料內(nèi)容為發(fā)表的數(shù)據(jù)（見(jiàn)表2）。觀察指征：吸煙史、主要癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)。

表1 病例對(duì)照研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表（Oxford CASP，2004）

表2 中國(guó)人群肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核研究納入文獻(xiàn)特征及其質(zhì)量評(píng)價(jià)一覽表

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件Review Manager 5.3進(jìn)行Meta分析，采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，I2檢驗(yàn)評(píng)估異質(zhì)性的大小，若I2≥50%，表明存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，若I2＜50%，表明不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。如果研究結(jié)果間存在明顯異質(zhì)性，采用敏感性分析方法處理。二分類變量采用優(yōu)勢(shì)比（OR）及它們的95%置信區(qū)間（95%CI）對(duì)結(jié)果進(jìn)行描述，計(jì)算合并OR值及95%CI，繪制森林圖，并對(duì)發(fā)表性偏倚進(jìn)行漏斗圖分析。如果P＜0.05，則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)13篇，均為中文文獻(xiàn)，共包括1 477例病人（肺癌合并肺結(jié)核病人765例，單純肺結(jié)核病人712例）。根據(jù)病例對(duì)照研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)原則（Oxford CASP，2004），對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.1 吸煙史及臨床癥狀分析 與對(duì)照組單純肺結(jié)核相比，肺癌合并肺結(jié)核病人發(fā)熱[OR（95%CI）：0.60（0.48～0.76）]發(fā) 生 率 降 低 ，吸 煙 史[OR（95%CI）：6.54（3.40～12.57）]、刺激性咳嗽[OR（95%CI）：4.99（2.67～9.36）]、胸痛[OR（95%CI）：8.26（3.83～17.83）]、呼吸困難[OR（95%CI）：3.17（1.23～8.14）]、消 瘦[OR（95%CI）：3.81（2.60～5.59）]、血 性 胸 水[OR（95%CI）：7.85（3.01～20.47）]、聲音嘶啞[OR（95%CI）：4.94（2.71～9.00）]的發(fā)生率升高，乏力盜汗[OR（95%CI）：0.63（0.39～1.02）]、咯血[OR（95%CI）：1.09（0.76～1.56）]兩組發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，除發(fā)熱、消瘦、血性胸水、聲音嘶啞方面，其余各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。見(jiàn)表3。

2.2 影像學(xué)分析 與對(duì)照組單純肺結(jié)核相比，肺癌合并肺結(jié)核病人影像學(xué)呈斑片影[OR（95%CI）：0.11（0.03～0.43）]、空 洞[OR（95%CI）：0.29（0.21～0.40）]、發(fā)生率降低，團(tuán)塊影[OR（95%CI）：7.20（5.12～10.12）]、肺 不 張[OR（95%CI）：9.59（3.21～28.69）]發(fā)生率升高，衛(wèi)星灶[OR（95%CI）：12.15（7.06～20.91）]兩組發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），除團(tuán)塊影、空洞表現(xiàn)，其余各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。見(jiàn)表4。

表3 肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核病人臨床特征比較

表4 肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核病人影像學(xué)特征比較

2.3 敏感性分析 逐一剔除單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與未排除該結(jié)果研究的結(jié)果進(jìn)行比較。逐一剔除各個(gè)研究，發(fā)現(xiàn)合并效應(yīng)量無(wú)明顯變化，說(shuō)明研究結(jié)果穩(wěn)定，見(jiàn)圖1。

圖1 中國(guó)人群肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核臨床特征文獻(xiàn)分析漏斗圖

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺癌合并肺結(jié)核的病人與單純肺結(jié)核的病人中臨床特征吸煙史、刺激性咳嗽、咯血、呼吸困難、乏力盜汗及影像學(xué)表現(xiàn)衛(wèi)星灶、斑片影、肺不張發(fā)生率存在一定的異質(zhì)性，通過(guò)敏感性分析進(jìn)一步觀察，肺癌合并肺結(jié)核的病人存在吸煙史、刺激性咳嗽、呼吸困難的臨床特征發(fā)生率提高相比于單純肺結(jié)核病人，影像學(xué)表現(xiàn)為斑片影的發(fā)生率降低，而表現(xiàn)為肺不張的發(fā)生率提高，咯血、乏力盜汗及衛(wèi)星灶等表現(xiàn)兩組無(wú)明顯差異，發(fā)現(xiàn)合并效應(yīng)量無(wú)明顯變化，說(shuō)明研究結(jié)果穩(wěn)定（見(jiàn)表5）。

表5 中國(guó)人群肺癌合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核臨床特征文獻(xiàn)敏感性分析

2.4 發(fā)表偏倚分析 運(yùn)用RevMan 5.3中漏斗圖對(duì)肺癌合并肺結(jié)核組與單純肺結(jié)核組臨床特征發(fā)熱的12篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析，以O(shè)R值為橫坐標(biāo)，以SE（log[OR]）為縱坐標(biāo)。圖形基本對(duì)稱且個(gè)點(diǎn)相對(duì)集中，所有點(diǎn)構(gòu)成的是上窄下寬的“漏斗”形，提示本次Meta分析受發(fā)表偏倚的影響較小，結(jié)論可靠。見(jiàn)圖1。

3 討論

肺結(jié)核是肺癌的最常見(jiàn)誘發(fā)因素之一，有研究報(bào)道顯示肺結(jié)核人群中肺癌患病率是非肺結(jié)核人群11倍[20]，而且肺結(jié)核是肺癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此具有肺結(jié)核病史的肺癌發(fā)生率顯著升高[21]。肺結(jié)核尸檢資料統(tǒng)計(jì)，肺結(jié)核與肺癌合并率為0.44%～0.75%；肺癌尸檢資料統(tǒng)計(jì)，肺癌合并活動(dòng)性肺結(jié)核占1.8%～3.8%[22]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)超過(guò)70%的肺癌病人被確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入中晚期肺癌。為什么沒(méi)有在早期發(fā)現(xiàn)肺癌呢？常見(jiàn)原因就是，很多肺癌病人在初診時(shí)被誤診了，導(dǎo)致肺癌病情不斷進(jìn)展，最后被確診時(shí)已經(jīng)到了中晚期。與此同時(shí)，肺結(jié)核合并肺癌病人在早期就診時(shí)，常被忽略合并肺癌的可能，我們應(yīng)認(rèn)真分析其臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)。本研究嚴(yán)格納入符合要求的13篇文獻(xiàn)，從病人的吸煙史、相關(guān)臨床表現(xiàn)、胸部CT影像學(xué)三個(gè)方面對(duì)兩者之間的差異進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核合并肺癌病人與單純肺結(jié)核病人的對(duì)比，臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn)還是存在差異，這對(duì)如何提高肺結(jié)核合并肺癌的診斷率，減少誤診率提供了科學(xué)的參考依據(jù)。

本研究分析表明，肺癌合并肺結(jié)核病人吸煙人數(shù)均遠(yuǎn)超過(guò)單純肺結(jié)核組，這是因?yàn)槲鼰熓欠伟┕J(rèn)的危險(xiǎn)因素，與肺癌的發(fā)生密切有關(guān)。眾所周知煙草含有多環(huán)芳烴、亞硝胺、苯芘等40多種致癌物質(zhì)，吸煙對(duì)肺癌的發(fā)生、發(fā)展危害很大，是世界目前最大的，應(yīng)該是可以預(yù)防的公害。無(wú)論是被動(dòng)吸煙還是主動(dòng)吸煙均會(huì)增加發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)。不僅如此，吸煙也會(huì)增加結(jié)核桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。煙草的煙霧中所含的有害物質(zhì)（包括煙堿、一氧化碳），可通過(guò)誘發(fā)支氣管肺泡部位的炎癥而損害肺部的免疫應(yīng)答功能，同時(shí)巨噬細(xì)胞吞噬結(jié)核桿菌的能力也會(huì)下降，這是導(dǎo)致結(jié)核菌感染的發(fā)生的二大原因[23]，而當(dāng)細(xì)胞免疫功能低下時(shí)，癌細(xì)胞增殖并在體內(nèi)形成腫瘤。因此，吸煙被認(rèn)為是肺癌合并肺結(jié)核的高危因素之一，對(duì)有長(zhǎng)期吸煙史且既往罹患肺結(jié)核的老年病人，應(yīng)該警惕是否合并早期肺癌可能，給予積極抗癌治療。

Meta分析顯示肺結(jié)核合并肺癌病人與單純肺結(jié)核病人相比，在刺激性干咳、胸痛、呼吸困難、發(fā)熱、消瘦、血性胸水、聲音嘶啞方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在咯血、乏力、盜汗方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此這些結(jié)核中毒癥狀不能作為區(qū)分兩種疾病的主要癥狀?？人允莾刹【械淖畛Ｒ?jiàn)的癥狀，兩組刺激性咳嗽癥狀差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大多數(shù)肺癌合并肺結(jié)核的病人咳嗽以刺激性干咳為主，抗炎治療后不易緩解；而肺結(jié)核的咳嗽癥狀以濕性咳嗽為主，經(jīng)抗炎治療后癥狀均有所緩解。此外，肺結(jié)核合并肺癌病人多伴有侵及胸膜的胸痛，胸水帶血等，表現(xiàn)胸痛與呼吸無(wú)關(guān)，呈局限性劇烈持續(xù)性，胸水生長(zhǎng)迅速，多為血性胸水，并且反復(fù)出現(xiàn)[24]。肺癌合并肺結(jié)核早期出現(xiàn)聲音嘶啞癥狀的發(fā)生率明顯高于單純肺結(jié)核，這是由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫喉返神經(jīng)或癌組織直接侵犯喉返神經(jīng)所致，雖然單純肺結(jié)核合并喉結(jié)核時(shí)也可出現(xiàn)聲音嘶啞，但由于目前抗結(jié)核藥物的進(jìn)展及規(guī)范用藥，喉結(jié)核已經(jīng)非常罕見(jiàn)。故肺結(jié)核合并聲音嘶啞時(shí)，最好明確是否合并肺癌可能。單純肺結(jié)核出現(xiàn)發(fā)熱的發(fā)生率高于肺癌合并肺結(jié)核病人，多為低熱，可伴有午后盜汗癥狀，而肺癌合并肺結(jié)核多為不規(guī)則發(fā)熱，在繼發(fā)肺部感染時(shí)出現(xiàn)高熱。由此說(shuō)明肺結(jié)核合并肺癌與單純肺結(jié)核在臨床癥狀方面表現(xiàn)存在一定的差異性，但由于肺癌與肺結(jié)核的因果關(guān)系尚不明確，還不能從臨床癥狀方面認(rèn)為是單純肺癌或者肺結(jié)核表現(xiàn)。[25-26]

進(jìn)一步從影像學(xué)分析結(jié)果來(lái)看，肺結(jié)核合并肺癌有諸多不同于單純肺結(jié)核的征象，如短毛刺、分葉狀、呈團(tuán)塊結(jié)節(jié)影，伴有肺不張等，應(yīng)高度懷疑肺癌合并肺結(jié)核的可能；而單純肺結(jié)核多表現(xiàn)為斑片影，常伴伴有空洞。有文獻(xiàn)報(bào)道胸部影像學(xué)表現(xiàn)為團(tuán)塊狀陰影或肺不張的肺癌極易誤診為肺結(jié)核（誤診率58.13%）[27]，此時(shí)我們應(yīng)該考慮還有肺癌合并肺結(jié)核的可能。而肺癌合并肺結(jié)核和單純肺結(jié)核在衛(wèi)星灶表現(xiàn)方面無(wú)差異，這也是兩者不易鑒別的重點(diǎn)。因此，我們結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)盡早對(duì)高度懷疑肺癌合并肺結(jié)核的病人行組織病理學(xué)分析、脫落細(xì)胞診斷及穿刺活檢等技術(shù)手段以提高肺結(jié)核合并肺癌的早期診斷。

綜上所述，在近年來(lái)肺結(jié)核發(fā)病率有所抬頭的大環(huán)境下，在臨床上我們應(yīng)對(duì)這一類病人提高鑒別肺癌合并肺結(jié)核的敏感性：肺結(jié)核病史超過(guò)20年的中老年病人，經(jīng)過(guò)規(guī)律抗結(jié)核治療后又突然出現(xiàn)刺激性咳嗽、持續(xù)固定位置的胸部隱痛或鈍痛、聲音嘶啞、呼吸困難或治療過(guò)程中出現(xiàn)血性胸水等，且影像學(xué)表現(xiàn)為團(tuán)塊影，周圍短毛刺或分葉，應(yīng)在考慮單純肺結(jié)核或結(jié)核復(fù)發(fā)外，高度懷疑是否合并肺癌的可能。我們應(yīng)掌握上述特征，使用各種有效的診斷途徑早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，從而提高肺癌合并肺結(jié)核的生存率，改善預(yù)后。