簡天明，孫豐源

0引言

淚腺腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland，LGACC)是淚腺最常見的惡性上皮性腫瘤，約占淚腺惡性腫瘤的60%[1-3]，其惡性程度高，手術(shù)后容易復(fù)發(fā)、晚期轉(zhuǎn)移并死亡。臨床分期和各種新技術(shù)的應(yīng)用使淚腺腺樣囊性癌的診療模式已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)變。

1重視淚腺腺樣囊性癌TNM分期的應(yīng)用

2002年，美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)癌癥分期手冊(cè)(第6版)建議對(duì)淚腺癌進(jìn)行TNM分期，即腫瘤大小的T分期、淋巴節(jié)受累的N分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的M分期[4]。2009年，美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心等8家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同發(fā)表文章報(bào)道AJCC分期對(duì)于淚腺腺樣囊性癌的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果為≥T3期腫瘤的局部復(fù)發(fā)率最高可達(dá)67%，

表1 AJCC分期(第8版)淚腺癌TNM分期

分類TNM分期主要內(nèi)容腫瘤大小Tx原發(fā)腫瘤無法評(píng)估T0無原發(fā)腫瘤T1腫瘤最大徑≤2cmT1a無骨膜或骨質(zhì)侵犯T1b僅骨膜侵犯T1c骨膜或骨質(zhì)侵犯T22cm<腫瘤最大徑≤4cmT2a無骨膜或骨質(zhì)侵犯T2b僅骨膜侵犯T2c骨膜或骨質(zhì)侵犯T3腫瘤最大經(jīng)>4cmT3a無骨膜或骨質(zhì)侵犯T3b僅骨膜侵犯T3c骨膜或骨質(zhì)侵犯T4腫瘤侵犯臨近組織,包括鼻竇、顳窩、翼窩、眶上裂、海綿竇、腦組織等T4a腫瘤最大徑≤2cmT4b2cm<腫瘤最大徑≤4cmT4c腫瘤最大經(jīng)>4cm淋巴結(jié)Nx區(qū)域淋巴結(jié)無法評(píng)估N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Mx遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評(píng)估M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

2治療方法對(duì)于淚腺腺樣囊性癌預(yù)后的影響

2.1手術(shù)治療

2.1.1保眼的腫瘤切除術(shù)和眶內(nèi)容剜除術(shù)對(duì)預(yù)后的影響以往文獻(xiàn)表明，眶內(nèi)容剜除手術(shù)并不能提高淚腺腺樣囊性癌的生存率[9-10]，因此在輔助放療的支持下局部腫瘤切除術(shù)的應(yīng)用逐漸增多，以盡可能地保留眼球。Esmaeli等[11]對(duì)7例累及眶尖或侵犯顱內(nèi)的淚腺腺樣囊性癌行眶內(nèi)容剜除并去除受累骨壁，術(shù)后聯(lián)合放療，隨訪12～32mo，雖然未見局部腫瘤復(fù)發(fā)，但有5例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并死亡；同一作者數(shù)年后對(duì)7例淚腺腺樣囊性癌進(jìn)行局部腫瘤切除聯(lián)合同步放化療，平均隨訪33mo，未見局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡[12]。但這并不等于局部腫瘤切除已經(jīng)可以代替眶內(nèi)容剜除術(shù)，應(yīng)根據(jù)AJCC分期進(jìn)行保眼的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)于T1～T2期腫瘤可選擇局部腫瘤切除術(shù)；對(duì)于≥T3期的腫瘤，局部腫瘤切除的復(fù)發(fā)率會(huì)高于眶內(nèi)容剜除術(shù)[5,13]。文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括周圍神經(jīng)浸潤、腫瘤切緣陽性和較大的侵襲范圍[7]。近年來在多種放化療的輔助下，局部腫瘤切除的復(fù)發(fā)率逐漸降低[14-15]，并且考慮到平均發(fā)病年齡約為40歲，大部分患者難以接受術(shù)后外觀損毀，所以有學(xué)者主張對(duì)T3和部分T4期的病例也采用局部腫瘤切除術(shù)，但前提條件是能夠相對(duì)完整地切除腫瘤，避免視神經(jīng)和眼外肌功能喪失，減少術(shù)后放射治療的眼部毒性，并且需要患者接受保眼手術(shù)可能帶來的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[16]。對(duì)于經(jīng)眶上裂侵犯顱內(nèi)、經(jīng)眶下裂進(jìn)入翼顎窩或侵犯副鼻竇的T4期病例，單純眶內(nèi)容手術(shù)已經(jīng)沒有意義，手術(shù)的目標(biāo)是盡可能的大范圍切除腫瘤，為術(shù)后輔助放化療創(chuàng)造條件，是否保留眼球應(yīng)評(píng)估術(shù)后視力保留機(jī)會(huì)而定。總之，不論采用局部腫瘤切除術(shù)或眶內(nèi)容剜除術(shù)，均需要重點(diǎn)關(guān)注手術(shù)切除范圍。對(duì)于腫瘤較大或在眶內(nèi)廣泛生長、累及眶尖部、保眼手術(shù)失敗者，應(yīng)采用眶內(nèi)容剜除術(shù)，以保障切除范圍[2,5]。

2.1.2術(shù)中是否常規(guī)切除淚腺窩骨壁由于淚腺腺樣囊性癌的局部侵襲性較強(qiáng)，大約80%患者存在不同程度的骨侵犯，因此，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)檢查眶骨，并切除病變部位[6]。關(guān)于去除病變骨質(zhì)的范圍，一部分學(xué)者支持大范圍切除淚腺窩骨瓣[11,17-18]；另一部分認(rèn)為擴(kuò)大眶骨切除會(huì)破壞眶骨屏障，如果復(fù)發(fā)可能導(dǎo)致眶外蔓延，特別是顱內(nèi)侵犯[10,15]。Geoffrey等報(bào)導(dǎo)53例淚腺腺樣囊性癌，其中9例行眶內(nèi)容剜除聯(lián)合局部眶骨切除，44例行局部腫瘤切除(未去除眶骨)術(shù)后聯(lián)合放療，結(jié)果兩種方法的總體生存率和無病生存率相似，局部復(fù)發(fā)率也沒有顯著差異，不能認(rèn)為大范圍眶骨切除可改善復(fù)發(fā)率和生存率，建議在前路開眶下連同腫瘤與局部骨膜一同切除，然后檢查淚腺窩骨質(zhì)，對(duì)可疑的病變骨質(zhì)進(jìn)行咬切和燒灼[19]。

2.2放射治療術(shù)后輔助放射治療是治療淚腺腺樣囊性癌的重要方法，適合于腫瘤不能完全切除、組織切緣陽性、骨侵犯和嗜神經(jīng)侵犯的病例[20]。利用三維適型放療(3D CRT)、調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)或調(diào)強(qiáng)質(zhì)子放射治療(IMPT)等新技術(shù)，可增強(qiáng)放射療效和減少放療損傷，具有較好的應(yīng)用前景。

2.2.1質(zhì)子放射治療質(zhì)子的相對(duì)生物效應(yīng)(RBE)是光子的1.1倍，即質(zhì)子照射1Gy等于光子照射1.1Gy，質(zhì)子劑量的單位為60Co戈瑞相當(dāng)劑量(CGE)。質(zhì)子放射治療(proton radiotherapy)獨(dú)特的物理特性是質(zhì)子射線進(jìn)入體內(nèi)，能量消耗先形成一個(gè)坪區(qū)，在射程終末處能量突然釋放，形成一個(gè)高峰，隨后迅速衰減，這種波峰曲線稱為Bragg峰。波峰的寬度可以用質(zhì)子射線的能量調(diào)節(jié)；也可以在照射路徑上插入不同厚度吸收質(zhì)子的物質(zhì)，來調(diào)整質(zhì)子束的射程。利用這種特點(diǎn)的質(zhì)子放療使靶區(qū)得到較大放射劑量，而靶區(qū)前方、后方及兩側(cè)的組織得到保護(hù)。因此，質(zhì)子放療的優(yōu)勢是較高的精確性和合理的劑量分布范圍，有利于保護(hù)眼球或視神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)[21]。

質(zhì)子放療最早用于治療眼內(nèi)腫瘤[22]，目前用于淚腺腺樣囊性癌并獲得較好的局部控制率和保留有用的視力。MD安德森癌癥中心較早開展保眼手術(shù)聯(lián)合質(zhì)子治療，一般總劑量為60～64CGE，并同步給予順鉑化療：2009年報(bào)道11例，隨訪44mo，3例復(fù)發(fā)，無轉(zhuǎn)移及死亡[5]；2016年報(bào)道7例，隨訪33mo，未見局部復(fù)發(fā)及死亡[12]。馬薩諸塞州眼耳醫(yī)院的Wolkow等[15]報(bào)道18例保眼手術(shù)聯(lián)合質(zhì)子放療和光子放療，術(shù)后局部復(fù)發(fā)4例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并死亡3例，總體中位生存期為18.4a。另外，質(zhì)子放療后的并發(fā)癥主要是干眼、角膜炎、白內(nèi)障、放射性視網(wǎng)膜病變、放射性腦損傷。大部分患者3a內(nèi)的視力可保持在20/40或更好的水平，但由于放射性視網(wǎng)膜病變或視神經(jīng)病變，會(huì)導(dǎo)致視力隨后逐漸下降[15]。

2.2.2中子放射治療中子質(zhì)量為電子質(zhì)量的1 838倍，具有較高的相對(duì)生物有效性，對(duì)細(xì)胞增殖不同時(shí)期的腫瘤細(xì)胞均作用明顯。Gensheimer等[23]報(bào)道11例淚腺腺樣囊性癌術(shù)后應(yīng)用中子放射治療(neutron radiotherapy)，對(duì)主要靶區(qū)給予較高劑量中子放療(16.8～18.4中子Gy)，對(duì)侵犯顱底及海綿狀竇的病灶給予較低劑量中子放療(12.5～13.5中子Gy)，5a局部控制率為80%，5a無病生存率為61%，5年總體生存率為90%。中子放療是一種有效的治療方法，可以延長患者的生存期，控制局部復(fù)發(fā)率，但是嚴(yán)重的干眼、角膜炎和神經(jīng)系統(tǒng)是中子放療后的并發(fā)癥，對(duì)視功能的損害較為明顯。

2.2.3碳離子放療碳離子等重離子，也可以在靶體積和正常組織之間的界面上產(chǎn)生急劇劑量下降的Bragg峰。碳離子照射與質(zhì)子放療有相同的物理劑量分布，可以獲得更強(qiáng)的放射殺傷效應(yīng)和較低的不良反應(yīng)。碳離子放療(carbon-ion radiotherapy,CIRT)已經(jīng)被用于治療頭頸部的腺樣囊性癌，并取得一定療效[24]。Mizoguchi等[25]應(yīng)用碳離子放射治療21例晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)性淚腺上皮癌，3a總體生存率和局部控制率分別為82.2%和79.0%。Akbaba等[26]報(bào)道碳離子治療24例淚腺上皮癌，治療耐受性良好，副作用主要是皮炎及干眼，隨訪2.5a期間無視力損失或視力損害發(fā)生。

2.3化學(xué)治療

2.3.1經(jīng)動(dòng)脈細(xì)胞減容化學(xué)治療經(jīng)動(dòng)脈細(xì)胞減容化學(xué)治療(intra-arterial cytoreductive chemotherapy，IACC)是一種新輔助化療已經(jīng)用于晚期腫瘤和高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者。與靜脈化療比較，其優(yōu)點(diǎn)為：(1)在動(dòng)脈供血區(qū)域內(nèi)藥劑直達(dá)病灶，獲得較高的靶區(qū)濃度和劑量；(2)直接作用于靶毛細(xì)血管，藥物吸收率高；(3)剩余藥物在全身靜脈系統(tǒng)中稀釋，降低全身副作用；(4)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡，從而使腫瘤體積減小，獲得減容效果，以利于手術(shù)治療。1998年，Meldrum等[27]首次報(bào)道IACC在晚期淚腺腺樣囊性癌的應(yīng)用，治療方案包括術(shù)前2～3個(gè)周期的順鉑動(dòng)脈化療(第1d，100mg/m2)和阿霉素靜脈化療(第1～3d，25mg/m2)；影像學(xué)檢查腫瘤縮小，進(jìn)行眶內(nèi)容剜除術(shù)；術(shù)后輔助55～60Gy放療，并同步給予順鉑靜脈化療(每周20mg/m2)；再進(jìn)行4個(gè)周期順鉑和阿霉素靜脈化療。首選頸外動(dòng)脈的頜內(nèi)動(dòng)脈、腦膜中動(dòng)脈與淚腺動(dòng)脈的吻合支進(jìn)行給藥，避免頸內(nèi)動(dòng)脈注射導(dǎo)致的直接腦灌注[27]，以及眼瞼及眼球局部組織壞死的風(fēng)險(xiǎn)[28]。為證實(shí)IACC在淚腺腺樣囊性癌中的療效，Tse等[29]報(bào)道9例以IACC為主的綜合治療和7例傳統(tǒng)局部治療的效果，結(jié)果IACC治療組5a疾病特異性死亡率為16.7%，常規(guī)治療組為57.1%；IACC治療組5a累計(jì)復(fù)發(fā)率為23.8%，常規(guī)治療組為71.4%。該研究表明，IACC作為淚腺腺樣囊性癌綜合治療的組成部分，在局部控制和總體生存率方面具有一定作用。Tse等[30]對(duì)比術(shù)前IACC和術(shù)后復(fù)發(fā)IACC的效果，兩組動(dòng)脈化療均有一定減容效果，前者的復(fù)發(fā)率和生存率明顯優(yōu)于后者，并認(rèn)為術(shù)前化療的效果較好是由于淚腺動(dòng)脈完整而充分發(fā)揮動(dòng)脈灌注的作用，而后者不能達(dá)到最佳效果存在以下因素：(1)腫瘤不完全切除及眶外側(cè)壁破壞；(2)無完整淚腺動(dòng)脈以支持動(dòng)脈內(nèi)化療藥效；(3)無法完成全部動(dòng)脈、靜脈化療計(jì)劃。但是，也有觀點(diǎn)認(rèn)為淚腺腫瘤切除后通過殘留淚腺動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈系統(tǒng)的吻合支仍可將藥物輸送至腫瘤區(qū)域，因此淚腺動(dòng)脈的完整性可能并非絕對(duì)因素[31]。

值得注意的是，采用IACC聯(lián)合靜脈化療時(shí)不僅要關(guān)注動(dòng)脈灌注的副作用，還應(yīng)考慮到順鉑和阿霉素的毒性，包括順鉑的耳毒性和腎毒性，以及阿霉素的心臟毒性。Tse等[30]治療21例患者并完成51次動(dòng)脈內(nèi)插管化療，證明IACC是安全的并且耐受性良好，沒有出血、血栓性腦卒中或眼部毒性，但有5例動(dòng)脈插管引起的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，1例眼動(dòng)脈栓塞導(dǎo)致失明和眼瞼壞死。動(dòng)脈內(nèi)新輔助化療的應(yīng)用需要密切的監(jiān)護(hù)和長期的觀察，在篩選適宜病例、完善治療方案、增加病例數(shù)量和對(duì)照研究方面還應(yīng)進(jìn)一步完善。

2.3.2靜脈化療化學(xué)治療的研究一般在頭頸部腺樣囊性癌中開展。這是由于腺樣囊性癌具有共同的胚胎學(xué)起源、病理形態(tài)和嗜神經(jīng)侵襲特征[32]。但是單獨(dú)靜脈化療對(duì)轉(zhuǎn)移性腺樣囊性癌的效果并不理想，僅鉑類和蒽環(huán)類化合物具有相對(duì)較好的抗腫瘤作用，雖然聯(lián)合使用抗腫瘤效果較好，但由于較高的毒副作用難以長期使用[33]。

2.4分子靶向治療分子遺傳學(xué)研究顯示，特異性基因突變和基因融合可能是未來腫瘤靶向治療的目標(biāo)。Persson等[34]在淚腺、乳腺、頭頸部腺樣囊性癌中發(fā)現(xiàn)MYB-NFIB基因的融合轉(zhuǎn)錄，即6號(hào)染色體和9號(hào)染色體易位，t(6,9)(q22-23;p23-24)，導(dǎo)致編碼轉(zhuǎn)錄因子MYB和NFIB的基因之間的融合。Andersson等[35]發(fā)現(xiàn)腺樣囊性癌的MYB-NFIB融合由Akt依賴的IGF1R(胰島素樣生長因子1受體)信號(hào)通路介導(dǎo)，調(diào)控細(xì)胞周期、RNA修飾和DNA復(fù)制，以促進(jìn)腫瘤增殖。Morelli等[36]和Calvo等[37]報(bào)道IGF1R抗體Figitumumab對(duì)單個(gè)腺樣囊性癌患者治療，分別維持病情穩(wěn)定6mo和1.5a。因此，IGF1R-MYB-NFIB軸可能是腺樣囊性癌治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。另外，針對(duì)NOTCH基因突變和表皮生長因子受體EGFR-RAS-RAF級(jí)聯(lián)的靶向治療也得到廣泛關(guān)注[38]。Nie等[39]報(bào)道1例Erlotinib(埃羅替尼，靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制劑)控制淚腺腺樣囊性癌的肺轉(zhuǎn)移，維持14mo治療效果。

目前抑制腺樣囊性癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果仍不理想，分子靶向藥物沒有表現(xiàn)出超過傳統(tǒng)化療的抗腫瘤作用。Dovitinib(多韋替尼，靶向FGFR、VEGFR和PDGFR)的客觀反應(yīng)率為6%，中位無進(jìn)展生存期為8.2mo[40]。Lenvatinib(樂伐替尼，靶向VEGFR，F(xiàn)GFR，PDGFR等)的客觀反應(yīng)率為16%，中位無進(jìn)展生存期為17.5mo[41]。Axitinib(阿西替尼，靶向VEGFR、PDGFR、KIT)的客觀反應(yīng)率為9%，中位無進(jìn)展生存期為5.7mo[42]。因此，對(duì)新的作用機(jī)制和藥物的研究還需不斷深入。

3總結(jié)及展望

綜上所述，淚腺腺樣囊性癌需要在多學(xué)科合作的基礎(chǔ)上，進(jìn)行長期的綜合治療。AJCC分期指導(dǎo)下的保眼手術(shù)聯(lián)合輔助放化療，已經(jīng)獲得較好的局部控制水平，但對(duì)遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移及死亡還缺乏有效的控制方法。尋找有效的治療靶點(diǎn)，開展更大樣本的多中心臨床研究將是今后的突破方向。