劉思源，楊 義，王玉萍，張文芳

0引言

視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)是一種常見的視網膜血管疾病，視力下降多因繼發(fā)黃斑水腫(ME)[1]。眾多研究表明了抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療BRVO繼發(fā)ME的有效性[2-3]。近年來，學者們發(fā)現(xiàn)玻璃體黃斑粘連(VMA)在多種VEGF介導的視網膜疾病中發(fā)揮作用，如濕性年齡相關性黃斑變性(wARMD)、糖尿病視網膜病變(DR)、視網膜靜脈阻塞(RVO)等[4-11]。一項關于wARMD患者抗VEGF治療療效的研究描述了VMA和視覺結果之間的關系，提示VMA是阻礙抗VEGF治療的一種形態(tài)學特征[8]。而極少有研究報道VMA與抗VEGF治療BRVO繼發(fā)ME后視覺結果之間的關系。本研究旨在分析VMA是否影響B(tài)RVO患者抗VEGF治療的療效，以期為臨床治療提供參考。

1對象和方法

1.1對象回顧性病例研究。選取2017-01/2019-05在蘭州大學第二醫(yī)院眼科接受抗VEGF藥物(康柏西普)治療的BRVO患者110例110眼納入本研究，其中男56例，女54例，年齡46～77(平均59.68±8.83)歲。納入標準：(1)經眼底鏡、熒光血管造影(FFA)及光學相干斷層掃描(OCT)等檢查，診斷為BRVO伴ME；(2)新發(fā)病例。排除標準：(1)治療前已存在玻璃體黃斑界面異常(VMIA)，根據OCT特征，VMIA分為玻璃體黃斑牽拉(VMT)和黃斑前膜(ERM)，其影響黃斑的形態(tài)特征，可作為干擾因素影響視力預后；(2)治療前或隨訪6mo期間行玻璃體切割術或玻璃體腔注射激素治療；(3)伴后葡萄膜炎、年齡相關性黃斑變性、DR、高血壓視網膜病變等其他眼底病變者；(4)屈光間質嚴重混濁，無法進行眼底檢查者；(5)既往有青光眼或高眼壓病史者。國際玻璃體牽引研究組對玻璃體黃斑粘連(VMA)的最新定義為：中央凹周圍的玻璃體不同程度脫離而存在玻璃體黃斑部位附著，但不影響黃斑中央凹形態(tài)特征[12]。本研究基于患者初診時OCT特征，根據VMA的定義，將納入研究的患者分為存在VMA組(VMA+組)和無VMA組[VMA-組，初診時OCT特征表現(xiàn)為在各掃描層面內均未發(fā)生玻璃體后脫離(PVD)或各掃描層面內存在不同程度PVD但無VMA]，兩組患者性別構成比、年齡、基線最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(CMT)、RVO類型等基線資料差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，并通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均對治療方案知情同意，在首次診斷BRVO后采用1+PRN治療方案，按照標準的無菌操作程序給予康柏西普玻璃體腔注射，以后每月復查，每次復診進行BCVA、眼內壓、裂隙燈生物顯微鏡、眼底鏡、黃斑OCT檢查，F(xiàn)FA檢查僅用于懷疑病變進展或視網膜缺血的患者。玻璃體腔抗VEGF重復注射標準[13]：(1)視力較前次隨訪下降≥1行；(2)OCT顯示CMT較前次隨訪增加≥100μm。重復治療的注射藥物及劑量同首次注射。

1.2.2隨訪觀察所有患者首次注藥后至少定期隨訪6mo，記錄注射次數；檢測兩組患者BCVA，結果轉換為最小分辨角對數(LogMAR)視力進行統(tǒng)計分析，并計算兩組患者BCVA變化值(玻璃體腔注藥后BCVA-基線時BCVA)；采用OCT檢測CMT，計算CMT的變化量(玻璃體腔注藥后CMT-基線時CMT)，根據OCT掃描結果評估玻璃體黃斑粘附狀態(tài)(粘連范圍直徑<1 500μm為局灶性VMA，粘連范圍直徑>1 500μm為廣泛性VMA)及黃斑部PVD發(fā)生情況，玻璃體后界膜與黃斑中心凹完全分離視為發(fā)生了黃斑部PVD。治療前及隨訪過程中每次OCT檢查掃描部位及軸位相同，并由1名臨床醫(yī)師和1名OCT技術人員分別閱片。

2結果

2.1玻璃體腔注射情況隨訪至首次注藥后6mo，VMA+組患者平均進行玻璃體腔注射2.91±1.05次，VMA-組患者平均進行玻璃體腔注射3.08±1.22次，兩組差異無統(tǒng)計學意義(t=0.107，P=0.915)。

2.2治療后BCVA情況首次注藥后第6mo時，VMA+組患者的BCVA為0.50(0.20，0.83)LogMAR，VMA-組患者的BCVA為0.65(0.40，1.00)LogMAR，與基線時相比較，兩組患者BCVA均改善，差異均有統(tǒng)計學意義(ZVMA+組=-4.244，PVMA+組<0.001；ZVMA-組=-5.798，PVMA-組<0.001)，且VMA+組患者BCVA變化值為-0.20(-0.33，-0.10)LogMAR，VMA-組患者BCVA變化值為-0.20(-0.30，-0.10)LogMAR，兩組患者BCVA變化值相比較，差異有統(tǒng)計學意義(U=-2.044，P=0.041)，表明VMA+組患者視力改善更明顯。

2.3治療后CMT情況首次注藥后第6mo時，VMA+組患者CMT為235.00(175.75，297.50)μm，VMA-組患者CMT為230.00(189.00，340，25)μm，與基線時相比較，兩組患者CMT均降低，差異均有統(tǒng)計學意義(ZVMA+組=-4.583，PVMA+組<0.001；ZVMA-組=-7.229，PVMA-組<0.001)，且VMA+組患者CMT變化值為-250.00(-509.75，-86.50)μm，VMA-組患者CMT變化值為-269.50(-440.50，-89.50)μm，兩組患者CMT變化值相比較，差異無統(tǒng)計學意義(U=-0.110，P=0.914)。

2.4 VMA+組患者黃斑部PVD發(fā)生情況隨訪6mo，VMA+組患者中3眼基線時為局灶性VMA的患眼均發(fā)生黃斑部PVD(100.0%)，基線時為廣泛性VMA的患者31眼中5眼發(fā)生了黃斑部PVD(16.1%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.009)，表明局灶性粘連較廣泛性粘連的患者更易發(fā)生黃斑部PVD。VMA+組患者發(fā)生黃斑部PVD者共8眼(其中3眼發(fā)生在首次注藥后，4眼發(fā)生在第2次注藥后，1眼發(fā)生在第4次注藥后)，未發(fā)生黃斑部PVD即持續(xù)存在VMA者26眼(其中3眼由廣泛性粘連變?yōu)榫衷钚哉尺B，23眼玻璃體黃斑界面無變化)，發(fā)生黃斑部PVD的患者年齡(56.13±11.15歲)與持續(xù)存在VMA的患者年齡(55.58±10.32歲)差異無統(tǒng)計學意義(t=0.126，P=0.900)。與基線時相比，發(fā)生黃斑部PVD的8眼首次注藥后第6mo時BCVA變化值為-0.30(-0.83，-0.20)LogMAR，而持續(xù)存在VMA的26眼BCVA變化值為-0.20(-0.30，-0.10)LogMAR，差異無統(tǒng)計學意義(U=53.000，P=0.057)；發(fā)生黃斑部PVD的8眼首次注藥后第6mo時CMT變化值為-543.00(-1036.25，-146.50)μm，而持續(xù)存在VMA的26眼CMT變化值為-220.00(-443.00，-70.00)μm，差異無統(tǒng)計學意義(U=60.000，P=0.124)，但基線時發(fā)生黃斑部PVD與持續(xù)存在VMA的患者CMT差異有統(tǒng)計學意義[756.00(454.20，1211.00)μmvs470.00(330.75，717.00)μm，U=49.000，P=0.041]，提示基線時CMT更高者可能更易發(fā)生黃斑部PVD。圖1所示為同一患者治療前后OCT檢查情況。

圖1同一患者治療前后OCT檢查情況A：治療前存在局灶性玻璃體后粘連；B：首次注藥后2mo出現(xiàn)黃斑部玻璃體后脫離。

表1 兩組患者基線資料的比較

組別眼數男/女(例)年齡( x±s,歲)BCVA[M(P25,P75),LogMAR]CMT[M(P25,P75),μm]RVO類型(缺血性/非缺血性,眼)VMA+組3413/2159.34±8.150.75(0.48,1.30)543.00(361.75,774.50)9/25VMA-組7643/3360.44±8.430.90(0.50,1.30)561.00(402.00,750.75)23/53 χ2/t/Z3.1630.647-0.927-0.5500.454P0.0990.5190.3540.5820.656

3討論

近年來，VMA與VEGF相關的視網膜血管性疾病的關系受到了廣泛關注，部分報道提示VMA在黃斑病變的發(fā)展中起到關鍵作用[4-11]，可能對患者抗VEGF的療效產生影響，這些報道多針對wARMD、DR等[14-15]。目前國內外很少有研究報道VMA對BRVO患者抗VEGF治療療效的影響。

本研究結果顯示，基線時VMA+組與VMA-組患者的CMT和BCVA無統(tǒng)計學差異，表明VMA的存在并不影響B(tài)RVO繼發(fā)黃斑水腫的嚴重程度。但Lee等[14]關于wARMD的研究認為VMA的持續(xù)存在加重了黃斑水腫程度，與本研究結果存在差異，分析可能是由于玻璃體后皮質(PVC)是細胞增生遷移及新生血管的生長支架[16]，BRVO為急性起病，靜脈阻塞后玻璃體腔內VEGF上調、細胞因子和趨化因子等炎性因子驟增是黃斑水腫的根本原因[17]，而新生血管滲漏繼發(fā)黃斑水腫不占主導地位，所以未觀察到VMA對黃斑水腫程度的影響；wARMD病程較長，VMA持續(xù)存在對黃斑部微環(huán)境產生影響，新生血管反復生長并機化，反復破壞Bruch膜，易出現(xiàn)玻璃體黃斑界面的粘連，所以更易觀察到VMA對wARMD黃斑水腫造成的影響[14]。

在本研究中，VMA+組與VMA-組患者使用抗VEGF藥物注射治療均獲得了良好的臨床效果，且VMA+組患者獲得了更佳的BCVA增益。分析可能的原因是由于抗VEGF藥物進入玻璃體腔內，VMA的形態(tài)特點可能更有利于藥物積聚于黃斑中心凹，在病變部位持續(xù)產生作用，而VMA-組患者眼內藥物相對彌散。同時，VMA+組患者玻璃體腔內藥物清除率可能更低[7]。Terao等[18]研究也表明，VMA+組患者不僅BCVA增益更佳，且CMT降低也更多，且VMA的存在與BCVA的變化呈正相關，與CMT的變化呈負相關，其認為BRVO伴VMA對抗VEGF治療更敏感。Singh等[17]研究表明，RVO患者玻璃體黃斑粘附狀態(tài)與抗VEGF治療結果之間無聯(lián)系，這與我們的研究結果不同，可能與納入標準不同且分組差異有關。李石磊等[19]研究發(fā)現(xiàn)，BRVO患者抗VEGF治療6mo后VMA-組與VMA+組在BCVA和CMT均獲得了顯著的改善，VMA-組較VMA+組CMT改善更佳，其認為VMA可能會在一定程度上減弱抗VEGF治療療效，本研究與其研究結果的差異可能與納入人群玻璃體黃斑界面特征不同有關，其研究納入VMA+組的部分患者在隨訪過程中出現(xiàn)VMT，并有1例患者最終因黃斑中心牽拉明顯需要手術治療。本研究在納入病例時排除了存在VMT和ERM的患者，納入VMA+組的患者在6mo隨訪期間均未出現(xiàn)VMT。Azad等[20]報道，存在VMA的糖尿病黃斑水腫患者在抗VEGF注射治療后BCVA有明顯改善，CMT顯著降低，排除VMT后，單獨存在的VMA可能不會對治療結果產生不利影響。Gao等[21]報道，wARMD患者抗VEGF治療過程中，VMA或VMT的存在可能削弱了抗VEGF藥物的作用，此類患者需要更多的強化治療。Iacono等[22]研究對高度近視引起的脈絡膜新生血管(CNV)進行雷珠單抗注射治療，結果顯示VMT、VMA、黃斑裂孔、ERM等玻璃體黃斑界面改變不會影響抗VEGF治療療效，存在VMA的患者可觀察到視力改善。上述研究結果表明，在不同的疾病中，VMA可能對抗VEGF治療產生不同的影響。

我們發(fā)現(xiàn)，首次玻璃體腔注射后第6mo時，VMA+組中發(fā)生黃斑部PVD的8眼BCVA改善較持續(xù)存在VMA的26眼更佳，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.057)，提示PVD可能對視力預后產生良性影響。PVD發(fā)生后，可有效去除增加視網膜血管通透性的細胞因子、促進內源性VEGF從黃斑區(qū)消散以及增大氧的擴散系數，改善后極部視網膜供氧，高氧含量可降低黃斑區(qū)VEGF水平并引起視網膜血管收縮，玻璃體腔內氧含量的增加，還可減少血管滲漏，從而減少與BRVO相關的黃斑水腫[11]。Terao等[18]研究中VMA+組有4眼發(fā)展為PVD，由于樣本量小，并未對PVD眼與持續(xù)存在VMA眼進行對照比較，但通過其描述可以發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PVD患者的預后均較好。既往研究顯示，與未發(fā)生PVD的患者相比，發(fā)生PVD的BRVO患者新生血管形成和黃斑水腫的發(fā)生率更低，PVD發(fā)生后可能減少了視網膜或視盤新生血管形成，從而有利于疾病的預后，研究者認為玻璃體是牽拉Müller細胞導致持續(xù)黃斑水腫的原因，也是將藥理學因素傳遞到視網膜的介質[23-25]，其中的確切機制尚不清楚，但這也可以解釋存在VMA的患者在早期抗VEGF治療后有較好的視覺收益，同時也提醒我們對于BRVO患者需要早診斷、早治療。Arai等[11]研究結果表明，BRVO患者在玻璃體切除術中行人工PVD后不僅能有效減少黃斑水腫，還可提高視力。由于樣本量有限，隨訪時間較短，本研究未分析BRVO患者發(fā)生PVD后抗VEGF治療的遠期效果，這有待于進一步研究，但是從短期結果來看，PVD對BRVO患者抗VEGF治療的預后可能是增益的。

本研究納入VMA+組的患者中，基線時為局灶性VMA的3眼均發(fā)生黃斑部PVD(100.0%)，基線時為廣泛性VMA的患者31眼中5眼發(fā)生了黃斑部PVD(16.1%)，表明與廣泛性VMA患者相比，局灶性VMA患者更有可能在疾病過程中出現(xiàn)PVD。在Khanduja等[26]和董琪等[27]研究中也觀察到了類似的結果。此外，發(fā)生黃斑部PVD與持續(xù)存在VMA的患者相比，發(fā)生黃斑部PVD者基線CMT更高(P=0.041)，提示基線時CMT值較大者可能更容易發(fā)生PVD，可能與抗VEGF治療后黃斑水腫快速消退有關，當然也存在黃斑裂孔形成的可能[28]，但在本研究隨訪期內并未觀察到黃斑牽拉或撕裂等并發(fā)癥。

綜上所述，BRVO患者合并VMA時抗VEGF治療后視力改善的潛力更大，故VMA的存在不妨礙抗VEGF治療BRVO的療效，提示我們在臨床治療中，關于BRVO治療方案的選擇、預后的評估中，應關注玻璃體黃斑界面的解剖特征。但由于本研究納入樣本量較小，且隨訪時間相對較短，如要進一步明確VMA對BRVO患者抗VEGF療效的影響，則需要更大的樣本量和更長的隨訪時間進行觀察。