龔瑩瑩，劉 青，邱 威，郭迪文，蔣炎云

0引言

隨著我國國民經(jīng)濟快速增長和人們生活方式的改變，糖尿病患者迅速增加。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)2019年最新的統(tǒng)計，全球的糖尿病患者達4.63億人，中國20～79歲糖尿病患者最多，有1.16億[1]。由于糖尿病是全身代謝性疾病，其可以引起多種并發(fā)癥。眼部并發(fā)癥中，多見干眼癥、白內(nèi)障、青光眼、眼底視網(wǎng)膜病變、黃斑病變、屈光改變等，其中以糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)對視力的影響最為顯著[2]。國內(nèi)外諸多研究顯示糖尿病患者的年齡、病程、血糖水平、血壓、血脂、尿蛋白等諸多因素都可能影響DR的發(fā)生[3-6]。臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，DR患者除眼底發(fā)生病變外，常同時主訴出現(xiàn)眼部不適、視力不佳等。DR的危險因素是否同時會影響眼部的其他生物學結(jié)構(gòu)特征，目前尚無一致的報道。本次研究對糖尿病患者的臨床資料進行橫斷面研究分析，旨在探尋糖尿病患者發(fā)生DR的相關(guān)危險因素，同時研究該危險因素是否會對患者的眼前段生物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。

1對象和方法

1.1對象選取2018-01/09于我院眼科就診的糖尿病患者。其中包括因眼部不適主動至眼科求診的糖尿病患者、經(jīng)醫(yī)院周邊社區(qū)健康宣教后轉(zhuǎn)至我院的糖尿病患者。DR診斷標準：依據(jù)國際臨床DR嚴重程度分級標準(2002年)進行診斷[7]。納入標準：根據(jù)糖尿病的診斷標準，已由內(nèi)分泌科醫(yī)師確診為2型糖尿病的患者。排除標準：1型糖尿病，糖尿病急性并發(fā)癥，嚴重心腦血管疾病，血液系統(tǒng)疾病，精神性疾病，惡性腫瘤及妊娠者。患者分為無明顯視網(wǎng)膜病變、輕度非增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(NPDR)、中度NPDR、重度NPDR、增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(PDR)。后續(xù)為便于統(tǒng)計和分析，根據(jù)病變情況將患者分為3組：0組：無DR組，1組：輕度及中度NPDR組，2組：重度NPDR及PDR組。單眼或雙眼DR均作為1例DR納入統(tǒng)計。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準和研究對象本人同意。

1.2方法研究內(nèi)容包括患者一般情況采集、糖尿病相關(guān)調(diào)查問卷的采集、實驗室檢查采集、眼部客觀檢查的采集四部分。一般情況：包括姓名、性別、年齡、BMI指數(shù)、生活方式(吸煙、飲酒、用眼習慣)等。糖尿病的相關(guān)情況問卷：包括糖尿病病程、平時自測空腹血糖水平、糖尿病家族史、治療方式(口服藥物、注射胰島素)等。其他疾病史：主要包括是否有糖尿病腎病史、高血壓病史、高血壓病程、激素使用史、手術(shù)史等。常規(guī)實驗室檢查包括血糖、糖化血紅蛋白、血脂等。眼部情況：主要包括視力檢查、電腦驗光、非接觸眼壓、角膜地形圖、眼底照相、OCT等。所有操作均由經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)生完成。

2結(jié)果

2.1所有受檢者一般情況患者219例438眼完成了本次調(diào)查。年齡17～93(平均61.25±14.65)歲。其中男122例(55.7%)，女97例(44.3%)。生活習慣中伴吸煙者63例(28.8%)，伴飲酒者17例(7.8%)?；几哐獕赫?28例(58.4%)，高血壓病程12.59±10.54a?；继悄虿⌒阅I病者40例(18.3%)。BMI為24.64±3.91kg/m2?？崭寡撬?.38±2.67mmol/L，糖化血紅蛋白9.90%±5.85%，甘油三酯1.91±1.64mmol/L，高密度脂蛋白(HDL) 1.05±0.32mmol/L，低密度脂蛋白(LDL) 2.59±0.94mmol/L。平均糖尿病病程10.57±8.54a，無DR者163例(74.4%)，診斷DR者56例(25.6%)。

2.2 DR患者與非DR患者的臨床特征比較

2.2.1基本特征比較無DR的患者(0組)分別與有DR的患者(1組、2組)之間進行統(tǒng)計學分析，三組年齡差異具有統(tǒng)計學意義(F=4.266,P=0.015)，0組患者年齡(59.59±14.61歲)低于1組(66.84±15.13歲)和2組(65.45±12.83歲)。糖尿病病程差異具有統(tǒng)計學意義(F=8.948,P<0.001)，0組患者病程(9.21±7.92a)低于1組(13.69±10.22a)和2組(15.23±8.22a)。糖尿病腎病患病率差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=7.538,P=0.023)，0組罹患糖尿病腎病比例(23/163,14.1%)低于1組(7/25,28.0%)和2組(10/31,32.3%)。胰島素的使用率差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=18.061,P<0.001)，0組胰島素使用率(72/163,44.2%)低于1組(16/25,64.0%)和2組(26/31,83.9%)。糖化血紅蛋白的差異具有統(tǒng)計學意義(F=3.052,P=0.049)，0組患者糖化血紅蛋白(9.64%±2.75%)低于1組(12.67%±15.72%)。其余各項指標在組間未存在明顯差異，見表1。

表1 無DR患者和DR患者基本特征及實驗室檢查的比較

項目總數(shù)0組1組2組F/χ2P性別(例)2191632531 男性122901616 女性97739150.9230.630年齡( x±s,歲)61.25±14.6559.59±14.6166.84±15.1365.45±12.834.2660.015BMI( x±s,kg/m2)24.64±3.9124.82±4.1324.31±2.8323.96±3.450.7390.479糖尿病病程( x±s,a)10.57±8.549.21±7.9213.69±10.2215.23±8.228.948<0.001高血壓(例) 是128911423 否91721183.6870.158糖尿病腎病(例) 是4023710 否17914018217.5380.023口服藥物(例) 是1871342330 否3229215.4180.067使用胰島素(例) 是114721626 否105919518.061<0.001糖尿病家族史(例) 是796469 否1409919222.9660.227吸煙史(例) 是634797 否15611616241.2180.544飲酒史(例) 是171133 否20215222281.0200.601糖化血紅蛋白( x±s,%)9.90±5.859.64±2.7512.67±15.729.10±2.273.0520.049HDL( x±s,mmol/L)1.05±0.321.03±0.311.11±0.371.07±0.350.6520.522LDL( x±s,mmol/L)2.59±0.942.61±0.952.89±0.872.27±0.872.9020.057甘油三酯( x±s,mmol/L)1.91±1.642.01±1.741.71±1.271.52±1.271.2630.285空腹血糖( x±s,mmol/L)9.38±2.679.53±2.809.15±2.698.77±1.821.1690.313

注:0組：無DR組；1組：輕度及中度NPDR組；2組：重度NPDR及PDR組。

表2 DR患病危險因素的Logistic回歸分析

變量偏回歸系數(shù)標準誤WalddfPOROR值的95%CI下限上限年齡0.0200.0141.87810.1711.0200.9921.049糖尿病病程0.0440.0223.90910.0481.0451.0001.092糖化血紅蛋白0.0410.0490.72310.3951.0420.9471.147糖尿病腎病1.0090.4066.19010.0132.7441.2396.077使用胰島素1.0090.3717.39610.0072.7441.3265.680

2.2.2 DR危險因素分析DR危險因素的Logistic回歸分析：以是否發(fā)生DR為因變量，以前述研究中發(fā)現(xiàn)的組間存在統(tǒng)計學差異的因素(P<0.05)為自變量(年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、糖尿病腎病、使用胰島素)，進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明糖尿病病程(OR=1.045,P=0.048)、糖尿病腎病(OR=2.744,P=0.013)、胰島素的使用(OR=2.744,P=0.007)是DR發(fā)生的危險因素(表2)。糖尿病病程越長的患者、伴發(fā)糖尿病腎病的患者、使用胰島素治療的糖尿病患者更容易發(fā)生DR。

2.2.3眼前段生物學結(jié)構(gòu)特征分析根據(jù)視力(LogMAR記錄法)、電腦驗光、非接觸眼壓、角膜地形圖等幾項檢查結(jié)果，分析無DR患者(0組)與DR患者(1組及2組)在眼部生物學特征上是否存在差異(表3)。結(jié)果顯示，DR組患者矯正視力0.30(0.08,0.55)低于無DR組0.00(0.00,0.20)，兩組的矯正視力差異具有統(tǒng)計學意義(Z=-6.722，P<0.01)。DR組患者角膜厚度(550.82±34.73μm)大于無DR組(542.37±33.32μm)，兩組之間角膜厚度差異具有統(tǒng)計學意義(t=-2.211,P=0.028)。

表3 不同分組情況下糖尿病患者眼前段結(jié)構(gòu)的比較

分組矯正視力[M(P25,P75),LogMAR]屈光度[M(P25,P75),DS]屈光度[M(P25,P75),DC]眼壓( x±s,mmHg)角膜厚度( x±s,μm)角膜曲率K1( x±s,D)角膜曲率K2( x±s,D)前房深度( x±s,mm)有無DR無DR組0.00(0.00,0.20)0.25(-1.50,1.00)-0.25(-1.25,0.50)13.37±3.18542.37±33.3243.28±1.6244.21±1.632.59±0.40有DR組0.30(0.08,0.55)0.50(-1.25,1.25)-0.75(-1.75,1.00)13.53±3.31550.82±34.7343.47±1.4144.41±1.442.52±0.48 Z/t-6.722-1.159-0.601-0.449-2.211-1.085-1.1221.024P<0.010.2470.5480.6540.0280.2780.2630.307糖尿病病程<10a組0.00(0.00,0.10)0.00(-2.56,0.75)-0.50(-1.25,0.25)13.46±2.97546.33±35.4543.16±1.3744.07±1.452.68±0.40≥10a組0.10(0.00,0.30)0.50(-0.50,1.25)-0.25(-1.50,0.75)13.37±3.39542.81±32.4043.45±1.7144.41±1.682.49±0.43 Z/t-5.475-4.253-1.4920.2821.068-1.892-2.2173.068P<0.01<0.010.1360.7780.2860.0590.0270.002有無糖尿病腎病無糖尿病腎病組0.00(0.00,0.20)0.25(-1.50,1.00)-0.25(-1.50,0.50)13.46±3.35544.62±34.1543.25±1.5944.19±1.592.58±0.44有糖尿病腎病組0.10(0.00,0.40)0.50(-0.75,1.13)-0.38(-1.50,0.50)13.13±2.41543.34±32.3843.69±1.4244.56±1.532.51±0.40 Z/t-2.807-0.7780.0000.9910.296-2.212-1.8151.048P0.0050.4360.7370.3230.7670.0270.0700.296是否使用胰島素不使用胰島素組0.00(0.00,0.10)0.00(-1.81,0.75)-0.50(-1.25,0.50)13.36±2.91543.16±32.7743.20±1.6544.21±1.602.56±0.39使用胰島素組0.10(0.00,0.40)0.25(-0.88,1.25)-0.25(-1.50,0.75)13.45±3.47545.60±34.8443.44±1.4944.30±1.582.57±0.46 Z/t-5.203-1.666-0.546-0.283-0.746-1.542-0.637-0.260P<0.010.0960.5850.7780.4560.1240.5240.795

本次研究前述結(jié)果已顯示，糖尿病病程、糖尿病腎病、使用胰島素是影響DR發(fā)病的危險因素。為了研究此幾種危險因素是否影響糖尿病患者的眼前段生物學結(jié)構(gòu)，進一步進行如下分析。根據(jù)糖尿病病程是否≥10a、是否伴發(fā)糖尿病腎病、是否使用胰島素治療，將患者分別分為兩組進行分析(表3)。結(jié)果顯示，糖尿病病程≥10a的患者與病程<10a的患者進行比較，兩組矯正視力、屈光度、角膜曲率、前房深度的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。病程≥10a的患者，其矯正視力0.10(0.00,0.30)更差(Z=-5.475，P<0.01)，其屈光度0.50(-0.50, 1.25)D更大(P<0.001)，其角膜曲率K2(44.41±1.68D)更大(t=-2.217,P=0.027)，其前房深度(2.49±0.43mm)更淺(t=3.068,P=0.002)。伴發(fā)糖尿病腎病的患者矯正視力0.10(0.00,0.40)，低于無糖尿病腎病的患者0.00(0.00,0.20)(Z=-2.807，P=0.005)，角膜曲率K1(43.69±1.42D)大于無糖尿病腎病的患者(43.25±1.59D)(t=-2.212,P=0.027)。使用胰島素治療的患者矯正視力0.10(0.00,0.40)低于不使用胰島素的患者0.00(0.00,0.10)(Z=-5.203，P<0.01)。

3討論

3.1 DR患病率情況DR患病率在不同的地區(qū)的研究結(jié)果存在較大差異，國內(nèi)研究報道的DR患病率為8.1%～46.89%[8-11]，Meta分析報道顯示中國各地區(qū)DR平均患病率為18.45%[12]。這可能與研究地域不同、研究對象的選取、研究方案的設(shè)定不同等多種因素有關(guān)。上海地區(qū)的患病率報道也存在差異，從27.29%到32.23%不等[13-15]。本次研究中糖尿病患者DR的患病率為25.6%，略低于上海市的其他研究。分析可能有以下原因：本次研究所處的上海市同仁醫(yī)院座落于長寧區(qū)中心地帶，該區(qū)經(jīng)濟水平較高，轄區(qū)內(nèi)居民的文化水平普遍較高。本次研究中的患者來源多為同仁醫(yī)院附近社區(qū)的居民，其健康意識、主動求診意識相對較強。此外，同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科為醫(yī)院特色科室，歷史悠久，其影響力輻射本區(qū)內(nèi)的絕大多數(shù)居民，對本區(qū)糖尿病患者的治療有良好的經(jīng)驗。另一方面，長寧區(qū)的衛(wèi)生管理水平較高，周邊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心對轄區(qū)內(nèi)糖尿病患者進行長期隨訪，健康管理不斷完善，對糖尿病的防控起到了很好的效果。因此，本次研究中的患者DR患病率相對較低。

3.2危險因素分析國內(nèi)外諸多研究顯示糖尿病患者的年齡、病程、血壓、血糖水平、糖化血紅蛋白水平、尿蛋白、吸煙等諸多因素都可能影響DR的發(fā)生[3-6,16]。本次研究中顯示糖尿病病程、糖尿病腎病、胰島素的使用是影響DR發(fā)病的危險因素。

本次研究結(jié)果顯示，DR的患病率隨糖尿病病程延長而增加。糖尿病病程<5a時DR患病率為16.2%，達10a時DR的患病率為32.0%，進展到15a時DR患病率達38.4%，進展到20a時DR患病率則高達41.5%。糖尿病病程代表糖尿病患者暴露在諸多危險因素中的時間。病程越長，各種糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥發(fā)生率越高。其機制可能是由多因素參與相互作用所導致的病變，包括氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮受損、血管壁通透性增高、局部缺血等多個方面。國內(nèi)金佩瑤等[14]的研究顯示，在一些血糖控制良好的糖尿病患者中，隨病程時間延長，仍然可觀察到DR的發(fā)生或發(fā)展，可能與血糖的代謝記憶有關(guān)。因此，針對糖尿病患者的眼底視網(wǎng)膜情況，需做到定期監(jiān)測、長期隨訪。尤其是對于病程較長的患者，不論其血糖控制是否穩(wěn)定，均應(yīng)增加眼部隨訪的頻率。一旦早期發(fā)現(xiàn)眼底病變，則可及時處理，防止病情惡化，能有效改善預(yù)后情況。

本次研究顯示，排除年齡、病程、糖化血紅蛋白水平等因素后，糖尿病腎病是影響DR發(fā)生的獨立危險因素。有糖尿病腎病的患者其發(fā)生DR的危險度為無腎病患者的2.744倍。糖尿病腎病與DR同屬于糖尿病微血管病變，其發(fā)病機制存在相似性：AGEs、多元醇通路活化、氧化應(yīng)激、蛋白激酶c、炎癥因子、血流動力學改變等[17]。Chen等[18]對777例2型糖尿病患者進行7a的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)微量蛋白尿能預(yù)測DR進展，提示糖尿病腎病可作為DR的預(yù)測因子。2017年美國糖尿病協(xié)會再次確認糖尿病腎病是DR的危險因素[19]。而尿微量白蛋白/肌酐是診斷早期糖尿病腎病的主要線索，在臨床中應(yīng)用廣泛。因此，密切監(jiān)測糖尿病患者的腎功能狀態(tài)是十分有必要的。臨床工作中如果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者因腎病首診，或發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白，則提示我們需關(guān)注患者的眼部視網(wǎng)膜情況，早期檢查眼底，以便早期發(fā)現(xiàn)DR，從而及時采取治療措施，防止病情惡化。

本次研究顯示，排除年齡、病程、糖化血紅蛋白水平等因素后，胰島素的使用是影響DR發(fā)生的獨立危險因素。使用胰島素的患者其發(fā)生DR的危險度為不使用胰島素者的2.744倍。一方面可能是由于使用胰島素治療的患者本身糖尿病病情較重，血糖容易波動，難以控制。另一方面可能與胰島素本身的生物特性相關(guān)。動物實驗研究顯示，高濃度胰島素可能通過刺激Müller細胞編碼VEGF基因的轉(zhuǎn)錄，增強VEGF蛋白的表達，從而加速DR的新生血管形成[20]。目前關(guān)于胰島素治療對糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響仍存在不同觀點。有部分研究則認為使用胰島素可以控制血糖水平、維持血糖平穩(wěn)，改善血漿中VEGF的表達，從而對糖尿病視網(wǎng)膜病變起到保護作用[21]。而另一些研究則顯示，胰島素可以通過多種途徑促進DR的發(fā)生和發(fā)展，包括促進細胞增殖、破壞血-視網(wǎng)膜屏障、促進新生血管的形成、影響谷氨酸代謝及誘導氧自由基的產(chǎn)生等[22]。Stram等[23]通過一項基于美籍華人的研究，發(fā)現(xiàn)胰島素會影響DR的進展。國內(nèi)蘇嬌等[24]的研究顯示，在血糖控制良好的情況下，隨著胰島素用量的增加，DR嚴重程度也可能隨之加重，建議糖尿病患者胰島素用量控制在37.5U/d以下。以上均提示我們對已出現(xiàn)DR的糖尿病患者進行血糖控制時，胰島素的選擇應(yīng)相對慎重，在保持血糖穩(wěn)定的情況下，胰島素劑量的選擇不應(yīng)過高。雖然本次研究顯示胰島素是DR的危險因素，但橫斷面研究并不能確證二者間的因果關(guān)系，關(guān)于胰島素促進和加重DR的發(fā)生發(fā)展的具體機制，仍需更多動物實驗和大規(guī)模的前瞻性研究進一步探究。

3.3眼部生物結(jié)構(gòu)特征的變化本次研究顯示，DR患者矯正視力顯著低于非DR患者，而在眼壓、屈光度、角膜曲率等方面均無明顯差異。從而也證實了DR患者病變主要發(fā)生于眼底視網(wǎng)膜，其對視力的影響最為顯著。同時，DR患者角膜厚度增加，與以往的報道相一致。中央角膜厚度的變化可間接反映角膜內(nèi)皮細胞的功能。糖尿病患者血管和房水中葡萄糖的異常代謝產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，會直接損傷角膜內(nèi)皮。同時，葡萄糖含量增高會降低Na+-K+-ATP酶的活性，導致角膜上皮和角膜基質(zhì)層的水腫[25]。本次研究中的DR患者年齡更大、糖尿病病程更長，因此其角膜內(nèi)皮功能相較于非DR患者更差，從而角膜厚度更厚。

本次研究顯示，伴發(fā)糖尿病腎病者、使用胰島素治療者的眼前段生物學結(jié)構(gòu)并未發(fā)現(xiàn)顯著改變。而糖尿病病程越長的患者矯正視力越差、近視屈光度越小、前房深度越淺，與以往的報道相類似。一方面可能與病程長的患者年齡更大有關(guān)。老年患者隨著年齡的增長晶狀體出現(xiàn)混濁、厚度不斷增厚，ACD相應(yīng)變淺[26]。另一方面，可能與血糖異常狀態(tài)導致晶狀體性狀改變有關(guān)。高血糖和糖尿病本身將導致眼部總體屈光狀態(tài)向近視漂移[27]。血糖波動引起晶狀體改變的生化機制為：血糖升高時，晶狀體中的葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，其通透性較差，不能透過晶狀體囊膜，而在晶狀體內(nèi)積聚，使晶狀體內(nèi)的滲透壓增加，吸收水份，晶狀體膨脹，屈光力增加，出現(xiàn)近視狀態(tài)。嚴良等[28]的研究也顯示，2型糖尿病患者中央前房深度更淺、晶狀體更厚、晶狀體相對位置更靠前，因此需警惕其更易出現(xiàn)閉角型青光眼發(fā)作。因此，針對此類患者，在晶狀體出現(xiàn)混濁增厚、前房變淺時，采取對應(yīng)的白內(nèi)障手術(shù)是很有必要的。一方面，摘除混濁的晶狀體能改善患者視力，提高生活質(zhì)量。另一方面，手術(shù)后前房的擁擠程度可以得到緩解，閉角型青光眼的發(fā)作危險性相應(yīng)減輕。不可避免的，本研究也存在一定的不足，關(guān)于危險因素影響DR發(fā)生的機制以及患者眼前段生物結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化過程，仍需在以后進行大型、多中心的前瞻性隊列研究進一步完善。

綜上所述，本研究結(jié)果表明糖尿病患者發(fā)生DR的主要危險因素是患者的病程、糖尿病腎病、使用胰島素。因此，在臨床工作中，應(yīng)做好定期隨訪，長期監(jiān)測，關(guān)注糖尿病患者隨病程延長時的眼底病變發(fā)展情況。早期發(fā)現(xiàn)DR，才能夠及時采取有效治療，獲得良好的預(yù)后。同時也要關(guān)注其全身并發(fā)癥、胰島素治療方式等對眼部其他結(jié)構(gòu)的影響。應(yīng)積極與社區(qū)衛(wèi)生工作者、內(nèi)分泌科醫(yī)生、腎臟內(nèi)科醫(yī)生等建立聯(lián)合協(xié)作機制，做好早期篩查，重點預(yù)防。