姜 釗，陳 蓮，張 鵬，張 超，李璐希，李曉清，何 珂，雷 敏

0引言

脈絡膜骨瘤(choroidal osteoma)是一種由成熟骨組織構(gòu)成的良性腫瘤[1]，多見于健康女性[2]。脈絡膜骨瘤多位于視盤附近，也可累及黃斑，為橘紅色或黃白色扁平隆起，瘤體表面可有色素沉著。脈絡膜骨瘤由Gass等[3]于1978年予以命名，其病因至今尚未明確。由于脈絡膜骨瘤在臨床上并不常見，且瘤體生長緩慢，多數(shù)患者因中心視力未受影響而不能察覺眼部病變的存在，或眼內(nèi)的脈絡膜骨瘤在健康查體時被偶然發(fā)現(xiàn)。若脈絡膜骨瘤累及黃斑，或因繼發(fā)的視網(wǎng)膜下新生血管(sub-retinal neovascularisation，SRNV)導致出血、水腫等病變累及黃斑時，患者可出現(xiàn)視力下降、視物變形和視野缺損等癥狀[4]。

隨著眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence，AF)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography， ICGA)、光學相干斷層掃描成像(optical coherence tomography，OCT)等眼科影像技術(shù)的應用，對于脈絡膜骨瘤的認知逐步深入，但利用多模式影像技術(shù)對脈絡膜骨瘤進行對比觀察的研究報道仍相對較少。在本研究中，我們對一組脈絡膜骨瘤患者的眼底彩色照像、短波長眼底自發(fā)熒光(short wavelength fundus autofluorescence， SW-AF)、紅外眼底自發(fā)熒光(infrared fundus autofluorescence，IR-AF)、眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)、ICGA、OCT以及眼眶X線電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)的圖像特征進行了回顧性分析，以進一步明確這些影像學特征與已知的脈絡膜骨瘤病理學改變之間的相關性及其臨床實用性和局限性。

1對象和方法

1.1對象對2015-10/2019-08在西安市第三醫(yī)院眼科確診為脈絡膜骨瘤的患者9例15眼的眼部影像資料進行回顧性分析，其中男2例，女7例；單眼發(fā)病者3例，雙眼發(fā)病者6例；就診時年齡22～46(平均32.91±9.86)歲，全身情況良好，最佳矯正視力為手動/眼前～1.0，雙眼眼壓均在正常范圍(10～20mmHg)；就診時自訴患眼眼前出現(xiàn)黑影或視力下降、視野缺損者7例，另有眼部無癥狀者2例因體檢時被偶然發(fā)現(xiàn)而就診。納入患者均符合脈絡膜骨瘤的臨床診斷標準[1]。排除標準：(1)因屈光間質(zhì)混濁導致眼底彩色像或AF、FFA等圖像欠清晰者；(2)因全身狀況(難治性高血壓、肝、腎功能異常等)或?qū)晒馑剽c、碘過敏，未能進行FFA或ICGA檢查者；(3)患眼曾接受視網(wǎng)膜激光光凝、光動力療法(photodynamic therapy，PDT)以及眼內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)注射。本研究符合《赫爾辛基宣言》并通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。各項檢查均獲患者知情同意。

1.2方法所有患者均接受血壓、眼壓、最佳矯正視力、裂隙燈顯微鏡下眼前節(jié)檢查，并采用復方托吡卡胺滴眼液雙眼散瞳后進行眼底彩色照相、AF、FFA、ICGA、OCT及CT檢查。(1)眼底彩色照相：使用TRC-50EX眼底照相機進行眼底彩色照相。(2)AF、FFA及ICGA檢查：使用眼底血管造影儀(Heidelberg Retina Angiograph，HRA)進行SW-AF、FFA及ICGA檢查。設定HRA的激發(fā)光波長為488nm，圖像分辨率為768×768像素。逐漸增加激發(fā)光發(fā)射功率，直至眼底視盤及視網(wǎng)膜大血管清晰可見，然后啟動ART(mean algebraic reconstruction technique)降噪功能(采集幀數(shù)為25幀)，獲得高分辨率SW-AF像。IR-AF檢查時設定激發(fā)光波長為787nm，圖像分辨率為768×768像素。逐漸增加激發(fā)光發(fā)射功率，直至清晰可見眼底視盤及視網(wǎng)膜大血管，啟動ART降噪功能，獲得高對比度、高分辨率及低噪聲的IR-AF圖像。IR-AF檢查完成后行FFA及ICGA檢查，向患者肘前靜脈推注20%熒光素鈉注射液2mL及吲哚菁綠注射液2mL混合液。同時啟動計時按鈕，觀察并存儲眼底圖像直至注射后30min。(3)OCT檢查：囑患者固視OCT檢查儀(CIRRUS HD-OCT 500型)內(nèi)置注視燈，設置掃描線長度為9mm，掃描模式為線狀，在增強深部掃描(enhanced depth imaging，EDI)模式下對病灶部位進行水平掃描。(4)CT檢查：使用SOMATOM Definition CT對患者眼眶進行軸位掃描成像。

2結(jié)果

2.1眼底彩色照像本研究納入患者15眼脈絡膜骨瘤均位于后極部，呈橙紅色或黃白色，邊界清晰(圖1A)，其中8眼(53%)有黃白色SRNV清晰可見(圖2A)。病變區(qū)域均有散在且大小不等的色素沉著。病變累及黃斑及視盤5眼(33%)，累及黃斑8眼(53%)，病變位于視盤旁者2眼(13%)。

2.2 SW-AF本研究納入患者15眼(100%)脈絡膜骨瘤所在部位及其周圍組織均有斑駁狀低熒光及斑駁狀高熒光呈現(xiàn)(圖1B、2B)，6眼(40%)脈絡膜骨瘤旁有視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液所致周界清楚的低熒光區(qū)域(圖1B)。

2.3 IR-AF本研究納入患者15眼(100%)脈絡膜骨瘤所在部位及其周圍組織均有密集的點、片狀低熒光及高熒光，且高熒光與部分色素沉著部位相對應(圖1C、2C)。

2.4 FFA本研究納入患者15眼(100%)眼底在造影早期即有斑駁狀高熒光出現(xiàn)，其位置與脈絡膜骨瘤所在區(qū)域相對應(圖1D、2D)。造影過程中，脈絡膜骨瘤所在部位的熒光亮度逐漸增強，其中12眼(80%)的高熒光范圍與脈絡膜骨瘤所在區(qū)域一致(圖1E)。有6眼(40%)存在活動性SRNV，造影過程中這類新生血管劇烈滲漏熒光(圖2E)。

圖1患者A右眼脈絡膜骨瘤多模式影像A：彩色眼底像，鼻側(cè)視網(wǎng)膜下有2個邊界清晰的黃白色脈絡膜骨瘤，其表面色素沉著；B：SW-AF圖像，病變區(qū)域有密集的點狀低熒光及高熒光，箭頭示弧形區(qū)域熒光亮度降低為視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液所致；C：IR-AF圖像，病變區(qū)域有密集的點狀低熒光及高熒光，箭頭示高熒光與彩色眼底像上色素沉著灶對應；D：FFA早期圖像，脈絡膜骨瘤即有熒光呈現(xiàn)，箭頭示視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液所致低熒光區(qū)域；E：FFA晚期圖像，脈絡膜骨瘤熒光亮度增強、周界清晰，箭頭示視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液仍導致低熒光；F：ICGA早期圖像，脈絡膜骨瘤對應區(qū)域為低熒光、周界清晰；G：ICGA晚期圖像，病變區(qū)域中央低熒光，其外圍為周界清晰的高熒光；H：OCT顯示脈絡膜骨瘤所在部位略隆起，其間呈不均勻反射，箭頭示瘤體邊緣，瘤體表面及顳側(cè)邊緣視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下有積液所致暗反射腔。

2.5 ICGA本研究納入患者15眼的病變部位在造影早期均呈低熒光(圖1F)，其間有網(wǎng)叢狀SRNV在9眼(60%)被清晰呈現(xiàn)(圖2F)。造影過程中，所有脈絡膜骨瘤對應區(qū)熒光亮度逐漸增強(圖1G)，但SRNV所在部位的熒光亮度仍減弱(圖2G)或略有增強。

2.6 OCT圖像所有脈絡膜骨瘤均呈扁平狀隆起，其中5眼(33%)的脈絡膜骨瘤呈弱反射(圖1H)，10眼(67%)的脈絡膜骨瘤呈強、弱不均勻反射(圖2H)；所有患眼均有視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液所致暗反射腔。有12眼(80%)的視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮與色素上皮層間有新生血管膜，其反射的信號強度均高于其下方的脈絡膜骨瘤(圖2H)。

2.7 CT影像對9例患者雙眼眼眶行CT軸位掃描，15眼(100%)脈絡膜骨瘤均呈高密度腫塊，與眼環(huán)后壁相連，其密度與眶骨一致(圖3)。

3討論

脈絡膜骨瘤屬臨床難治性疾病，目前的治療僅針對脈絡膜骨瘤繼發(fā)或伴發(fā)的新生血管、視網(wǎng)膜水腫等病變，如通過眼內(nèi)注射雷珠單抗等VEGF拮抗類藥物可抑制新生血管增生、改善脈絡膜骨瘤患者視功能[5]。病理組織學研究顯示脈絡膜骨瘤是由致密的骨小梁結(jié)構(gòu)形成的竇腔樣結(jié)構(gòu)及其間存在的成骨細胞、破骨細胞等組成，此外，脈絡膜骨瘤內(nèi)還存在與脈絡膜毛細血管和較大脈絡膜血管相連的供養(yǎng)血管[1]。脈絡膜骨瘤的確切發(fā)病機制尚未明確，目前也尚未有研究證實脈絡膜骨瘤與全身性疾病有關。而零星的病例報道則顯示脈絡膜骨瘤可能與局部因素如眼內(nèi)慢性炎癥、眼部外傷以及Stargardt病等有關[6-8]。

圖2圖1同患者左眼伴有SRNV的脈絡膜骨瘤多模式影像A：彩色眼底像，黃斑區(qū)有黃白色SRNV，其外圍為橘紅色脈絡膜骨瘤，該病變區(qū)域散在色素沉著；B：SW-AF圖像，黃斑區(qū)及其周圍有密集的點狀低熒光及高熒光，異常熒光以SRNV對應部位最為顯著；C：IR-AF圖像，病變區(qū)域有密集的點狀低熒光及高熒光，異常熒光主要位于SRNV所在部位；D：FFA早期圖像，黃斑區(qū)出現(xiàn)斑駁狀異常熒光(與SRNV位置對應)，箭頭示部分網(wǎng)狀SRNV熒光充盈；E：FFA晚期圖像，SRNV所在部位熒光亮度增強，箭頭示活動性SRNV滲漏熒光，脈絡膜骨瘤因熒光著染，亮度略增強；F：ICGA早期圖像，脈絡膜骨瘤對應區(qū)域為低熒光，但可見其間有網(wǎng)狀SRNV充盈；G：ICGA晚期圖像，病變區(qū)域中央為低熒光，其外圍熒光亮度增強(與脈絡膜骨瘤對應)；H：OCT顯示脈絡膜骨瘤所在部位呈不均勻反射，箭頭示瘤體邊緣，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下有SRNV所致強反射及積液所致暗反射腔。

圖3脈絡膜骨瘤患者雙側(cè)眶部CT軸位掃描圖像箭頭示雙眼后部球壁有高密度腫塊，其CT值與眶骨類似。

上述因素通過何種分子生物學機制導致脈絡膜組織發(fā)生骨化有待長期而深入的探討。由于脈絡膜骨瘤呈橙紅或黃白色扁平隆起，在臨床上易與脈絡膜血管瘤、脈絡膜轉(zhuǎn)移癌、無色素性脈絡膜黑色瘤、鞏膜脈絡膜鈣化等眼底病變相混淆。對這類疾病的鑒別診斷主要依靠FFA、ICGA、OCT以及眼眶CT或磁共振等影像所見，但這些影像學檢查均存在局限性，如FFA所用的熒光素鈉吸收波長為488nm，最大發(fā)射波長為519nm，這類短波長可見光對組織穿透能力有限，且小分子的熒光素鈉易于從脈絡膜毛細血管滲漏，導致FFA不能用以對脈絡膜血管形態(tài)進行清晰觀察，而主要用于視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)及其血流動力學改變的觀察。而ICGA使用的吲哚菁綠最大吸收波長為805nm，最大熒光波長835nm，均位于近紅外光范圍內(nèi)，且吲哚菁綠與血漿蛋白結(jié)合率高達98%，故難于從脈絡膜毛細血管漏出，因此ICGA可用于對脈絡膜循環(huán)進行動態(tài)觀察，但其圖像分辨率較低，目前尚難以對視網(wǎng)膜毛細血管等纖細的血管結(jié)構(gòu)進行觀察研究[9-10]。

本研究納入病例15眼(100%)中脈絡膜骨瘤所在區(qū)域在FFA早期即有異常熒光出現(xiàn)，這可能是病變部位視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)萎縮或脫色素導致窗樣熒光缺損或視網(wǎng)膜下新生新管熒光充盈所致。在造影過程中脈絡膜骨瘤熒光亮度逐漸增強，說明瘤體中組織因脈絡膜毛細血管或新生血管滲漏的熒光著染。有6眼(40%)FFA顯示病灶處有劇烈滲漏熒光的脈絡膜新生血管，其滲漏的熒光在造影過程中范圍逐漸擴大，說明該6眼中的SRNV處于活動期。而ICGA圖像上的脈絡膜骨瘤對應區(qū)域在造影早期呈低熒光，這可能和該區(qū)域正常充盈的脈絡膜血管減少，即被骨組織替代有關。ICGA圖像顯示9眼(60%)存在SRNV，即ICGA對新生血管的檢出率高于FFA，這可能與ICGA的理化特性即能夠顯示組織深層血管有關。在ICGA過程中，脈絡膜骨瘤亮度逐漸增強，我們認為這可能和慢性滲漏的吲哚菁綠在瘤體內(nèi)積聚有關。在ICGA晚期圖像上，瘤體中央部位熒光亮度較弱，結(jié)合OCT所見(該區(qū)域為視網(wǎng)膜下積液或新生血管膜)，我們認為這可能與視網(wǎng)膜下積液或致密的新生血管膜覆蓋脈絡膜骨瘤有關。由于吲哚菁綠與血漿蛋白結(jié)合形成的復合體分子量較大，難于從血管壁漏出，即使針對FFA圖像上劇烈滲漏熒光素的新生血管而言，其在ICGA后期圖像上的亮度也僅略有增強。因此，F(xiàn)FA對于揭示病變區(qū)域是否存在通透性較強的活動性新生血管的能力優(yōu)于ICGA。然而，F(xiàn)FA及ICGA均為有創(chuàng)性檢查，檢查前患者需接受靜脈注射熒光素鈉或吲哚菁綠。因注射熒光素鈉或吲哚菁綠導致患者出現(xiàn)惡心、蕁麻疹、騷癢、靜脈疼痛及低血壓等不良反應在臨床常見，甚至其導致的過敏性休克等嚴重不良反應也偶有報道[11-12]。

近年來，SW-AF、IR-AF也被用以對眼底疾病的檢查診斷。由于RPE細胞可吞噬脫落的光感受器膜盤，其殘留物在RPE細胞內(nèi)形成脂褐素，其中的視黃基醇胺(N-retinylidene-N-retinylethanolamine，A2E)被488nm波長的激發(fā)光照射時，可產(chǎn)生大于500nm波長的熒光即SW-AF。因此SW-AF可顯示與A2E相關的RPE病變[13]。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，15眼(100%)的脈絡膜骨瘤及其周圍有斑駁狀低熒光及高熒光，這可能與病變部位異常代謝的RPE細胞內(nèi)A2E含量增加有關。此外，SW-AF圖像上可見視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液導致的SW-AF降低區(qū)域，這種現(xiàn)象與SW-AF相關的激發(fā)光及發(fā)射波長均較短、組織穿透能力有限、易于被神經(jīng)上皮下積液吸收有關。除A2E外，黑色素也是一種內(nèi)源性熒光物質(zhì)。RPE細胞內(nèi)的黑色素在650～850nm近紅外光的照射下，可發(fā)射出770～880nm的IR-AF[14]。在IR-AF圖像上我們發(fā)現(xiàn)，15眼內(nèi)的病變區(qū)域均有點狀低熒光及高熒光出現(xiàn)，這些異常熒光多位于SRNV所在部位，且高熒光多與色素沉著對應，說明脈絡膜骨瘤尤其是其伴發(fā)的新生血管更易導致RPE受損，導致病變部位RPE脫色素或萎縮(該部位黑色素缺失故IR-AF亮度降低)，以及局部RPE細胞增生、分化，產(chǎn)生大量黑色素(相應部位IR-AF亮度增加)[15]。

雖然FFA及ICGA有助于明確脈絡膜骨瘤患眼內(nèi)視網(wǎng)膜及脈絡膜存在的異常循環(huán)，SW-AF及IR-AF則有助于分析病變區(qū)域RPE萎縮、脫色素、色素沉積及脂褐素分布狀況，但這類眼底影像學檢查不能判斷病變區(qū)域組織剖面不同層次病理學變化。OCT作為一種可對活體眼組織顯微結(jié)構(gòu)進行非接觸式、非侵入性斷層成像的光學診斷技術(shù)，已被廣泛應用于眼科臨床。本研究中我們發(fā)現(xiàn)，5眼(33%)的脈絡膜骨瘤呈弱反射，10眼(67%)的脈絡膜骨瘤呈強、弱不均勻反射，這可能和脈絡膜骨瘤內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)不均勻有關。此外，SRNV在OCT圖像上均呈強反射，也導致了其下方脈絡膜骨瘤所在部位反射信號減弱，即脈絡膜骨瘤光反射信號被新生血管膜部分屏蔽。本研究中我們還發(fā)現(xiàn)，即使在未有SRNV增生的脈絡膜骨瘤患眼中，依然存在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下暗反射腔。這可能是由于脈絡膜骨瘤對應部位RPE泵功能障礙，導致視網(wǎng)膜下液逐漸積存[16]。本研究中，借助OCT，我們發(fā)現(xiàn)15眼脈絡膜骨瘤患眼中有12眼(80%)存在SRNV，而FFA圖像上僅有6眼SRNV被清晰展示，ICGA圖像上則有9眼SRNV被發(fā)現(xiàn)。FFA及ICGA對于SRNV的檢出率低于OCT，可能與病變部位的異常血管內(nèi)的熒光與受損的RPE所致窗樣熒光缺損相互交織、混淆，或者新生血管纖細，難于在ICGA圖像上被分辨有關。

除脈絡膜骨瘤外，脈絡膜血管瘤、脈絡膜痣、脈絡膜黑色素瘤、脈絡膜轉(zhuǎn)移癌等病變在OCT圖像上也表現(xiàn)為脈絡膜實性占位及出現(xiàn)視網(wǎng)膜下積液，因此僅借助OCT難以對脈絡膜骨瘤進行診斷[17-18]。由于脈絡膜骨瘤主要以成熟的骨組織構(gòu)成[1]，故我們認為眼眶CT更適于明確脈絡膜骨瘤的鑒別診斷。在CT圖像上，脈絡膜骨瘤均呈現(xiàn)與后部球壁相連的高密度腫塊，其CT值與眶骨類似。既往研究也證實了CT在診斷脈絡膜骨瘤中的重要作用，即CT圖像上與眼環(huán)相連的骨化像是脈絡膜骨瘤最具有診斷學特征的影像學表現(xiàn)之一[1，16]。

與同類脈絡膜骨瘤的多模式影像學研究[19]相比，本研究對本組脈絡膜骨瘤病例的影像學研究模式更為豐富，通過對脈絡膜骨瘤及其相關病變?nèi)鏢RNV的眼底彩色像、SW-AF、IR-AF、OCT、FFA、ICGA及CT圖像進行對比分析，更有助于臨床醫(yī)師對脈絡膜骨瘤組織病理狀況的認知和有針對性地選擇治療方案。然而，本研究也存在不足之處，如缺少光學相干斷層掃描血管成像技術(shù)(OCTA)對本組脈絡膜骨瘤病例的影像分析、所納入的樣本量較少等。

總之，由于脈絡膜骨瘤在臨床相對少見，易于被誤診為脈絡膜血管瘤、脈絡膜轉(zhuǎn)移癌等疾病。通過對本組脈絡膜骨瘤患眼多模式影像的對比觀察，我們認為從鑒別診斷角度而言，依據(jù)眼底彩色像上瘤體呈橙紅色或黃白色及略隆起的形態(tài)，結(jié)合其在CT圖像上的骨性表現(xiàn)，可在臨床上對脈絡膜骨瘤予以確診。根據(jù)病變區(qū)域SW-AF及IR-AF增強或減弱，可初步明確RPE萎縮、脫色素、脂褐素及色素沉積分布狀況。FFA及ICGA可展示病變區(qū)域異常循環(huán)狀況，尤其是FFA有助于隨訪觀察活動性SRNV。OCT除顯示瘤體切面病理狀況外，可明確脈絡膜骨瘤繼發(fā)的視網(wǎng)膜下積液及新生血管等分布狀況。綜合運用這些影像學檢查手段，有助于脈絡膜骨瘤的診斷及鑒別診斷，并可從多角度深入詮釋脈絡膜骨瘤及其繼發(fā)病變的組織病理學改變。