鄭煒華，金 經(jīng)，方 潔，徐 斌*

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院北院藥劑科，上海 201821；2.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，上海 200011；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

替加環(huán)素(tigecycline，TGC)是首個甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，體外抗菌譜廣，對G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體均具有抗菌活性[1-2]，批準適應證為復雜性成人腹腔感染、社區(qū)獲得性細菌性肺炎及皮膚軟組織感染。近年來，臨床也常將TGC用于泛耐藥或全耐藥G-桿菌所致醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎。《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》推薦TGC用于泛耐藥鮑曼不動桿菌所致的院內(nèi)獲得性肺炎[3]。TGC于2011年12月在中國上市，隨著國內(nèi)耐藥菌形勢日益嚴峻，其治療的安全性和有效性越來越受到關注，但其藥品不良反應(adverse drug reactions，ADRs)國內(nèi)外報道不多，主要是個案報道，涉及肝功能損傷、藥疹、急性胰腺炎、腹瀉、低血糖等[4-6]。本文對上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院北院(簡稱本院)使用TGC引起肝功能損傷ADRs的病例進行統(tǒng)計分析，以期為臨床合理應用TGC提供參考。

1 資料和方法

1.1 病例來源 通過本院醫(yī)院信息系統(tǒng)篩選出2013-2017年使用TGC療程>2 d患者的病史信息，提取出現(xiàn)肝功能損傷ADRs的病例，歸納和分析這些患者使用替加環(huán)素后癥狀、體征、實驗室檢查指標的變化。

1.2 肝功能損傷ADRs判定標準 根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心2012年發(fā)布的《藥品不良反應報告和監(jiān)測工作手冊》判定標準對肝功能損傷進行評定，主要包括以下5項。(1)合理的時間關系：首次用藥服藥后5～90 d內(nèi)及距離最后一次用藥15 d內(nèi)、再次用藥服藥1～15 d內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙，但用藥期間5 d內(nèi)或停藥后7 d內(nèi)出現(xiàn)藥物性肝損傷，也不能完全排除時間關系；(2)懷疑的藥品類型：已知對肝臟有損傷的藥品，包括藥品說明書、文獻資料或數(shù)據(jù)庫資料等提示有肝臟損傷；(3)停藥或減量后ADRs消失或減輕的標準：停藥后30 d內(nèi)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或/和總膽紅素(TB)降低50%；(4)再次用藥后再次激發(fā)肝損傷；(5)ADRs無法以合并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋，這些因素常包括原患有各類型病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝損傷等其他肝臟疾患，在相關時間內(nèi)服用其他有肝損傷的藥物，可能累及肝臟的原發(fā)性疾病，以往有藥物過敏史、過敏性疾病史或飲酒史。相關性判定結果：符合上述1～5條判定為肯定；符合 1、2、3、5 條判定為很可能；符合上述1～3條判定為可能；不符合上述任何一條判定為可能無關。

1.3 納入方法 根據(jù)1.2項的判定標準，將符合使用TGC并出現(xiàn)肝功能指標異常的患者納入本研究，記錄并分析藥物相關的ADRs的指標，包括TB、直接膽紅素(DB)、ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酸脫氫酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)。

1.4 數(shù)據(jù)處理 對所收集病例的性別，年齡，感染性診斷，給藥方案，聯(lián)合用藥情況，病原學培養(yǎng)結果，ADRs發(fā)生、處理和轉(zhuǎn)歸結局等信息進行提取和分析[7-8]。

2 結 果

2.1 性別和年齡 本研究共納入115例患者，其中男性65例，女性50例?；颊吣挲g分布見表1，其中≥45歲人群占大多數(shù)(70.43%)，且年齡在45～59歲者占比最高，為33.04%。

表1 替加環(huán)素致肝功能損傷患者的年齡分布Table 1 Age distribution of patients with hepatic dysfunction induced by tigecycline

2.2 所屬科室 患者主要集中在血液科、重癥監(jiān)護病房(ICU)、普通外科等，其中血液科(48例，占41.74%)和ICU(30例，占26.09%)占比較高。

2.3 感染性診斷 115例患者感染性診斷結果分別為肺部感染45例(39.13%)、血流感染15例(13.04%)、感染性休克15例(13.04%)、發(fā)熱14例(12.17%)、不明部位感染11例(9.57%)、胸腔感染5例(4.35%)、腸源性感染3例(2.61%)、腹腔感染3例(2.61%)、創(chuàng)面感染2例(1.74%)、尿路感染1例(0.87%)和膽道感染1例(0.87%)。其中以肺部感染最多，其次為血流感染和感染性休克。

2.4 給藥方案 115例患者中，按首劑100 mg、維持劑量50 mg，q12 h，ivgtt給藥的占比最高(占89.57%)，其他給藥方案包括首劑200 mg、維持劑量100 mg，q12 h，ivgtt以及50 mg，q12 h或qd，ivgtt。TGC的用藥療程為2～44 d，平均(13.77±7.42) d。

2.5 聯(lián)合用藥 患者除使用TGC，還聯(lián)合使用了其他多種抗菌藥物，使用頻次匯總結果見表2。結果提示，TGC與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南和亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合使用的頻次最高，與TGC聯(lián)合使用的還包括萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧等抗G+菌和抗真菌藥物。

表2 替加環(huán)素致肝功能損傷的患者聯(lián)合用藥情況Table 2 Drug combination of patients with hepatic dysfunction induced by tigecycline

2.6 病原學培養(yǎng)結果 統(tǒng)計115例患者的病原學培養(yǎng)結果，發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌、陰性結果(未培養(yǎng)出細菌)和鮑曼不動桿菌占比最高，還包括嗜麥芽窄食單胞菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白色假絲酵母菌等，見表3。

表3 替加環(huán)素致肝功能損傷的患者病原學培養(yǎng)結果Table 3 The bacterial culture results of the patients with hepatic dysfunction induced by tigecycline

MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

2.7 ADRs發(fā)生情況 115例患者均出現(xiàn)肝功能指標異常，主要表現(xiàn)為DB(63例，占54.78%)、TB(61例，占53.04%)、AST(56例，占48.70%)、ALP(49例，占42.61%)、GGT(41例，占35.65%)和ALT(29例，占25.22)水平升高。ADRs的嚴重程度、發(fā)生時間和指標變化有所不同，最快用藥后5 d即出現(xiàn)肝酶上升，最晚為31 d，平均發(fā)生時間為(12.16±6.94) d，其中肝功能異常以DB和TB的上升最常見。

2.8 ADRs的處理和轉(zhuǎn)歸 115例患者出現(xiàn)肝功能異常后均予以不同方案的保肝藥物治療，因患者出院或中止治療等原因，僅48例患者的轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)可以隨訪?；颊叩幕A疾病及ADRs嚴重程度不同，其肝酶恢復正常的時間也有所不同，最快2 d即恢復正常，最晚為37 d，平均恢復時間為(13.31±9.27) d。

3 討 論

TGC作為廣譜、強效的新一代抗菌藥物，臨床多用于重癥感染(特別是耐藥菌引起的重癥感染)[9]。本研究總結分析了2013-2017年在本院采用TGC治療并出現(xiàn)肝功能指標異常ADRs的115例患者的臨床資料，結果顯示，TGC致肝功能損傷的男性多于女性，這可能與抽取的樣本中使用TGC的男性患者較多有關。目前并無文獻報道TGC在代謝和清除方面女性與男性有統(tǒng)計學差異，因此性別并非調(diào)整TGC給藥方案的因素。發(fā)生肝功能損傷的患者主要為中老年患者(年齡≥45歲)，提示醫(yī)務工作者需加強對中老年患者的用藥監(jiān)護和肝功能檢查，及時發(fā)現(xiàn)肝功能異常并積極處理。使用TGC的患者一般集中分布在血液科、ICU、普通外科、燒傷科等科室，且患者的病情一般較重，多數(shù)是β-內(nèi)酰胺類等其他抗菌藥物療效不佳或出現(xiàn)耐藥菌后改用本藥，用藥符合《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》的要求。本次分析的病例中，肺部感染、血流感染以及一些合并肺炎的混合感染患者占比明顯較多，與TGC的適應證和主治疾病為肺炎或腸桿菌肺炎一致。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，也有將TGC用于血流感染或其他適應證。目前國內(nèi)外超藥品說明書使用TGC治療多重耐藥菌的情況越來越多，有研究認為超藥品說明書使用TGC并未導致意料之外的ADRs[6,10]。病原學培養(yǎng)結果顯示，肺部感染菌種排名前3位的是肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌，并且檢出的肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌幾乎都是多重耐藥菌，藥敏試驗提示多黏菌素、TGC敏感率較高，約25%的患者未培養(yǎng)出細菌，這可能與之前長期使用抗菌藥物相關。本研究中的患者主要為多重耐藥的細菌感染，臨床多采用抗菌藥物聯(lián)合用藥的方案，聯(lián)合用藥以頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、碳青霉烯類藥物為主。約75%的頭孢哌酮鈉和16%的舒巴坦鈉經(jīng)膽汁排泄，常見的ADRs包括ALT和AST升高，碳青霉烯類藥物主要經(jīng)腎臟排泄。與不同藥物的聯(lián)合使用并未增加TGC對患者肝功能的損傷，聯(lián)合用藥的選擇應以臨床治療為主要標準。

115例患者中，89.57%是按藥品說明書推薦方案(首劑100 mg，維持劑量50 mg，q12 h)給藥，超劑量給藥(首劑200 mg，維持劑量100 mg，q12 h)占比較低。文獻報道肝功能損傷平均發(fā)生在用藥后(10.28±6.25) d，TGC引起的肝功能異常ADRs的發(fā)生率和28 d死亡率在高劑量組和標準劑量組無明顯差異，而高劑量TGC的安全性和耐受性較好，提示肝功能損傷與TGC的高劑量無明顯相關性，更可能與長療程相關[11]。結合本研究，出現(xiàn)肝功能損傷的115例患者中約90%是按藥品說明書推薦劑量使用，而使用TGC的平均療程為(13.77±7.42) d，與文獻報道的時間接近，基于此，推測患者出現(xiàn)肝功能損傷可能與長療程的相關性更大。有文獻報道，肝功能損傷和胃腸道反應是TGC最常見的ADRs，肝功能主要評估指標有ALT和TB[7-8]。本研究中出現(xiàn)的ADRs以DB和TB上升最常見，與文獻報道的ALT和TB均升高不完全一致，這可能與本研究中病例出現(xiàn)肝功能異常后均接受了不同方案的保肝藥物治療有一定關系。

對于長療程使用TGC的患者更需警惕肝功能損傷的進展，特別是在用藥后第10天，予以相應保肝治療后幾乎都可以恢復，且感染性休克、低蛋白血癥并不會影響肝功能損傷的發(fā)生率[11]。本研究中使用TGC的療程為2～44 d，平均(13.77±7.42) d，故臨床在用藥過程中須密切隨訪患者肝功能，如果出現(xiàn)嚴重肝功能損傷應立即停藥并及時糾正，加用還原型谷胱甘肽、雙環(huán)醇、甘草酸類制劑、磷脂酰膽堿等藥物保護肝功能。

綜上所述，使用TGC進行抗感染治療可能會引起肝功能異常ADRs，及時予以保肝藥物治療后有所好轉(zhuǎn)，提示其安全性較好。醫(yī)務人員在臨床實踐中，應根據(jù)患者原發(fā)感染、病原學培養(yǎng)結果和藥敏試驗結果等個體情況制訂或優(yōu)化給藥方案，同時需加強肝功能等相關指標的監(jiān)測，密切隨訪，嚴格把控用藥安全性，控制用藥風險，保證藥物療效的發(fā)揮和合理用藥，使TGC為重癥感染患者帶來更好的生存獲益。