何寶芝，劉瑜新，李 娟，何瑞利，張 濤，陳志軍

(1.潢川縣人民醫(yī)院藥劑科，河南信陽 465150；2.河南大學淮河醫(yī)院藥學部，河南開封 475000；3.河南大學淮河醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南開封 475000)

1 病例資料

病人，男，70歲，2019-01-11晚上21:00飲紅酒約200 ml，半小時后口服二甲雙胍片0.75 g(0.25 g/片，上海信誼天平藥業(yè)有限公司)，服藥后20～30 min出現(xiàn)大汗淋漓、全身乏力、不能言語、頭昏、面色蒼白、偶有心慌，無胸悶胸痛、咳嗽、咳痰、惡心、嘔吐、暈厥、皮疹、大小便失禁等癥狀。病人自行含服速效救心丸和硝酸甘油片，效果差，呼叫急診120救護車，測血壓50/30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血糖7.2 mmol/L，送至河南大學淮河醫(yī)院心血管內(nèi)科就診。入院后查心電圖示：竇性心律，偶發(fā)室上性早搏，Ⅱ、aVF導(dǎo)聯(lián)呈QS波。急查心肌酶譜、肌鈣蛋白I、腦鈉肽、電解質(zhì)、血氣分析均無異常。入院后立即給予0.9%氯化鈉注射液500 ml,ivgtt；注射用西咪替丁0.2 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml,ivgtt；注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣40 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml,ivgtt。病人生命體征逐漸恢復(fù)正常，無不適。當日晚23:00測得血壓77/54 mm Hg，2019-01-12零點測得血壓88/57 mm Hg，2:00測得血壓94/54 mm Hg，之后血壓均在正常范圍內(nèi)。后期復(fù)查病人的肝功能、腎功能、心肌酶譜、肌鈣蛋白I、腦鈉肽、電解質(zhì)均無異常；胸部16排CT、心臟彩超無明顯異常；糖化血紅蛋白6.1%。

病人既往史：有高血壓病史40余年，最高血壓150/110 mm Hg，平常規(guī)律口服纈沙坦膠囊80 mg，qd，po，血壓控制在約130/80 mm Hg。有糖尿病史8年，口服二甲雙胍片0.5 g,bid，空腹血糖控制在約6.0 mmol/L，餐后血糖控制在8.0～11.0 mmol/L。個人史：吸煙30余年，平均每年3000余支，已戒煙1年余。偶爾飲酒，飲白酒約100 g/次；自5年前開始，飲酒后出現(xiàn)臉紅癥狀，無過敏史。

病人近兩年共出現(xiàn)4次類似上述情況，之前3次均是餐中飲白酒約100 g，伴餐中服用二甲雙胍片0.5 g，服藥后20～30 min出現(xiàn)類似上述癥狀。如有餐中飲酒，且該餐未服用二甲雙胍片則無不適癥狀。病人曾于2017-03-31第1次餐中飲酒加口服二甲雙胍片，且出現(xiàn)類似此次的癥狀。急診入院后，在院期間急查及后期復(fù)查心肌酶譜、肌鈣蛋白I、腦鈉肽、電解質(zhì)、肝功能、腎功能均無明顯異常，也未檢測到血糖偏低的情況。建議行冠脈造影，病人及家屬拒絕后出院。第2次及第3次出現(xiàn)類似癥狀時，病人獨自在家，癥狀自行緩解，具體情況不詳。

2 討 論

雙硫侖又稱戒酒硫、雙硫醒，是一種治療慢性乙醇中毒或用于戒酒的藥物，其化學結(jié)構(gòu)中含有N-甲基硫代四唑，可抑制肝臟乙醛脫氫酶，從而使乙醇的中間代謝產(chǎn)物乙醛不能降解，在體內(nèi)蓄積，濃度升高，出現(xiàn)乙醛中毒癥狀，即雙硫侖樣反應(yīng)。臨床上有多種藥物具有與雙硫侖相似的作用，用藥期間飲酒，同樣可導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)。

據(jù)慈書平等[1]綜述，能引起雙硫侖樣反應(yīng)的常見藥物有：(1)頭孢菌素類抗菌藥物，如頭孢哌酮鈉、頭孢匹胺鈉、頭孢孟多、頭孢美唑、頭孢替安、頭孢噻肟鈉、頭孢唑林鈉、頭孢克肟等。(2)咪唑類抗菌藥物，如甲硝唑、替硝唑、奧硝唑等。(3)其他抗菌藥物，如呋喃唑酮、氯霉素、酮康唑、灰黃霉素等。(4)降血糖藥物，如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、苯乙雙胍、格列齊特、胰島素等。(5)其他藥物，如華法林、三氟拉嗪、妥拉蘇林等。檢索國內(nèi)文獻，大多數(shù)的雙硫侖樣反應(yīng)都與抗感染藥物相關(guān)。辛棟軼等[2]統(tǒng)計了810例雙硫侖樣反應(yīng)并加以分析，其中由華法林和胰島素導(dǎo)致的各有2例，其余均為抗感染藥物導(dǎo)致。也有炔雌醇環(huán)丙孕酮片相關(guān)雙硫侖樣反應(yīng)的案例報道[3]。僅有1篇雙硫侖樣反應(yīng)病人臨床特征分析的文獻[4]，提到1例二甲雙胍相關(guān)的雙硫侖樣反應(yīng)。檢索國外文獻，未查閱到確認為二甲雙胍引起雙硫侖樣反應(yīng)的案例。目前，二甲雙胍引起雙硫侖樣反應(yīng)的機制尚不明確，有文獻分析認為降糖藥引起雙硫侖樣反應(yīng)的機制是直接抑制肝臟線粒體的乙醛脫氫酶，但該文所列藥物有苯乙雙胍，并無二甲雙胍[5]。

目前，關(guān)于雙硫侖樣反應(yīng)的診斷和鑒別沒有相應(yīng)的專家共識及指南，根據(jù)有關(guān)文獻，建立以下診斷標準[6]：(1)有明確的使用可致雙硫侖樣反應(yīng)的藥物史；(2)在用藥后1周內(nèi)飲酒及應(yīng)用含乙醇的食物或藥物，或在飲酒后數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)用藥；(3)飲酒后5 min～1 h內(nèi)出現(xiàn)面部潮紅、頭痛、頭暈、胸痛、氣短、嘔吐、出汗、血壓下降、心電圖ST-T波改變、休克及心肌缺血等癥狀；(4)排除急性酒精中毒、過敏性休克、對解救藥物過敏、心腦血管意外及乙醇和有關(guān)藥物的過敏史等情況；(5)經(jīng)對癥治療迅速好轉(zhuǎn)。需要注意區(qū)別雙硫侖樣反應(yīng)與急性冠脈綜合征、酒精過敏反應(yīng)、急性酒精中毒、過敏反應(yīng)、5-羥色胺綜合征等。該病人兩年來出現(xiàn)4次大汗淋漓、全身乏力、不能言語、頭昏、面色蒼白、偶有心慌等癥狀，此次出現(xiàn)低血壓，血糖正常，且每次均是餐中飲酒(其中前3次每次飲用約100 g白酒，第4次約200 ml紅酒)并服用二甲雙胍片。如餐中只飲酒或只服用二甲雙胍片，則無類似癥狀發(fā)生。病人每次飲酒與用藥時間間隔在1 h以內(nèi)，20～30 min后出現(xiàn)癥狀，給予對癥治療或不治療均迅速好轉(zhuǎn)。第2次與第3次病人在家癥狀自行緩解，第1次和第4次至醫(yī)院就診，均未發(fā)現(xiàn)血糖、心肌酶譜、腦鈉肽、電解質(zhì)等異常。病人平常規(guī)律口服纈沙坦膠囊，近兩年無其他用藥史，無過敏史和特殊用藥史。根據(jù)Naranjo評定法，結(jié)合該病例的特點，對該例雙硫侖樣反應(yīng)的不良反應(yīng)評分為5～8分(見表1)，判斷為“很可能”，即該病人的表現(xiàn)“很可能”是飲酒后服用二甲雙胍片引起的雙硫侖樣反應(yīng)。

表1 根據(jù)Naranjo評定法對該例藥品不良反應(yīng)的評分

ADRs：藥品不良反應(yīng)

該病例為餐中飲酒后服用二甲雙胍片致雙硫侖樣反應(yīng)，本身降糖藥不應(yīng)與酒同服，酒可促進降糖藥的代謝，引發(fā)嚴重低血糖和不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)病變。為避免藥品不良事件的發(fā)生，加強對病人的用藥指導(dǎo)與用藥教育尤為重要。