雷 宇 林 丹

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，南寧市 530021，電子郵箱：1147112852@qq.com；2 廣西壯族自治區(qū)藥品監(jiān)督管理局審評(píng)查驗(yàn)中心，南寧市 530021)

藥物臨床試驗(yàn)是藥品研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是藥品審評(píng)審批的重要依據(jù)。疫苗作為特殊的藥品，上市前需進(jìn)行大樣本的臨床試驗(yàn)，這是疫苗研發(fā)的必經(jīng)過(guò)程，也是投入最大、風(fēng)險(xiǎn)最高的決定性階段。2015年7月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局啟動(dòng)了藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查行動(dòng)，以確保臨床試驗(yàn)符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice，GCP)和試驗(yàn)方案的要求，確保受試者的安全和權(quán)益[1]。2015年11月，為了規(guī)范數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查工作，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局制定了《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)》(簡(jiǎn)稱(chēng)“核查要點(diǎn)”)[2]。實(shí)施4年來(lái)，廣西壯族自治區(qū)藥監(jiān)管理部門(mén)依據(jù)“核查要點(diǎn)”加強(qiáng)了疫苗臨床試驗(yàn)的現(xiàn)場(chǎng)檢查，但仍存在不少問(wèn)題，如數(shù)據(jù)溯源、組織實(shí)施、疫苗管理等[3]。因此，本文回顧性分析2019年廣西疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，結(jié)合疫苗藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)督檢查的新形勢(shì)，旨在為提高疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量提供意見(jiàn)和建議。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源與處理

收集2019年度廣西壯族自治區(qū)藥監(jiān)管理部門(mén)對(duì)疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)不合格問(wèn)題的監(jiān)督檢查報(bào)告，根據(jù)“核查要點(diǎn)”[2]的要求，對(duì)不合格項(xiàng)目進(jìn)行分類(lèi)。采用Excel 2010軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié) 果

根據(jù)“核查要點(diǎn)”的要求，共發(fā)現(xiàn)7個(gè)大項(xiàng)13個(gè)小項(xiàng)共78個(gè)不合格項(xiàng)目。其中，涉及“受試者的篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性問(wèn)題”的項(xiàng)目最多，占26.92%(21/78)；其次是涉及“臨床試驗(yàn)過(guò)程記錄及臨床檢查、化驗(yàn)等數(shù)據(jù)的溯源問(wèn)題”與“違背方案及嚴(yán)重不良事件等關(guān)鍵數(shù)據(jù)問(wèn)題”的項(xiàng)目，各占19.23%(15/78)；涉及“知情同意書(shū)簽署與試驗(yàn)過(guò)程的真實(shí)完整性問(wèn)題” 的項(xiàng)目占比最少，為3.85%(3/78)。見(jiàn)表1。

表1 疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查不合格問(wèn)題分類(lèi)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

3 討論與分析

3.1 臨床試驗(yàn)條件和合規(guī)性問(wèn)題 疫苗藥物臨床試驗(yàn)通常樣本量較大，如何保護(hù)受試者的安全與權(quán)益就成了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)義不容辭的責(zé)任。檢查發(fā)現(xiàn)，在臨床試驗(yàn)條件和合規(guī)性問(wèn)題方面，存在倫理審查批件及記錄的原始性及完整性、臨床試驗(yàn)合同經(jīng)費(fèi)與試驗(yàn)開(kāi)支不一致或不可溯源等問(wèn)題?？紤]倫理工作制度及流程不完善、規(guī)范性及專(zhuān)業(yè)化不足等原因，導(dǎo)致醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)職能不夠完善，今后應(yīng)完善倫理審查的制度及標(biāo)準(zhǔn)操作流程，并加強(qiáng)執(zhí)行力度，規(guī)范倫理審查文件的記錄、保存。此外，還存在受試者補(bǔ)償補(bǔ)貼未充分告知的問(wèn)題，如知情同意書(shū)中關(guān)于受試者營(yíng)養(yǎng)/交通費(fèi)補(bǔ)助的內(nèi)容存在模糊、不明確的情況。知情同意書(shū)是保護(hù)受試者利益的重要文書(shū)，倫理委員會(huì)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)知情同意書(shū)內(nèi)容的重點(diǎn)審核，特別對(duì)受試者參加研究的合理補(bǔ)償、受到損害時(shí)的治療和合理合法賠償內(nèi)容進(jìn)行審查。

3.2 受試者的篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性問(wèn)題 疫苗臨床試驗(yàn)因其自身特性及受試人群特殊性，收集病史及檢查等原始資料較困難，大多采用詢(xún)問(wèn)受試者及家屬的方式獲取資料，原始數(shù)據(jù)的可溯源性、真實(shí)性不足。本次檢查發(fā)現(xiàn)這類(lèi)問(wèn)題在疫苗臨床試驗(yàn)中普遍存在，如何保證關(guān)鍵數(shù)據(jù)鏈的完整性、可溯源性是疫苗臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)需要思考的部分。此外，檢查發(fā)現(xiàn)鑒認(rèn)代碼表或篩選表等填寫(xiě)的受試者身份信息有錯(cuò)漏，如姓名、聯(lián)系地址等的錯(cuò)填漏填。疫苗臨床試驗(yàn)人群以?xún)和皨胗變簽橹?，受試者或監(jiān)護(hù)人身份信息鑒別非常重要，但收集、核對(duì)、記錄的難度相對(duì)較大，因此，立項(xiàng)審查時(shí)應(yīng)注重對(duì)鑒認(rèn)代碼表、篩選/入選表等設(shè)計(jì)的身份鑒別內(nèi)容是否滿足相關(guān)要求進(jìn)行審查[3]，且研究者錄入信息時(shí)必須認(rèn)真核對(duì)原始資料。由于疫苗試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)多為縣級(jí)疾控中心，專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員能力及經(jīng)濟(jì)條件有限，會(huì)出現(xiàn)試驗(yàn)人員無(wú)資質(zhì)及部分人員未經(jīng)授權(quán)即參與試驗(yàn)等問(wèn)題，如授權(quán)無(wú)專(zhuān)業(yè)資質(zhì)的技師采血、試驗(yàn)人員未經(jīng)過(guò)GCP培訓(xùn)及獲得證書(shū)等，這違反了國(guó)家醫(yī)療法規(guī)，也增大了臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。疫苗臨床試驗(yàn)人員應(yīng)具備一定資質(zhì)、培訓(xùn)和研究工作經(jīng)歷和GCP培訓(xùn)，且試驗(yàn)人員數(shù)量應(yīng)充足，授權(quán)分工明確，職責(zé)清晰[4]。

3.3 知情同意書(shū)設(shè)計(jì)及簽署的問(wèn)題 知情同意是臨床試驗(yàn)最基本的倫理要求，知情同意書(shū)的簽署一直是藥監(jiān)部門(mén)現(xiàn)場(chǎng)檢查的重要內(nèi)容[3]。但在此次檢查中發(fā)現(xiàn)，某些疫苗臨床試驗(yàn)的知情同意書(shū)無(wú)研究者電話號(hào)碼、簽署日期、無(wú)倫理聯(lián)系人及電話等內(nèi)容，原因多為設(shè)計(jì)知情同意書(shū)時(shí)疏漏或研究者漏簽署造成。因此，研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)注重知情同意書(shū)的設(shè)計(jì)，就簽署時(shí)易發(fā)問(wèn)題的關(guān)鍵點(diǎn)對(duì)研究者重點(diǎn)宣教。另外，兒童受試者委托監(jiān)護(hù)人代簽字但委托文書(shū)不全的問(wèn)題也較為多見(jiàn)。以?xún)和癁槭茉囌叩囊呙缗R床試驗(yàn)只有直接監(jiān)護(hù)人簽名才有效，但在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)，直接監(jiān)護(hù)人外出務(wù)工，委托看護(hù)人代簽的情況屢有出現(xiàn)。因此，直接監(jiān)護(hù)人如有要事不能在場(chǎng)，必須完善委托手續(xù)，可要求受托監(jiān)護(hù)人出具直接監(jiān)護(hù)人的授權(quán)委托書(shū)，并請(qǐng)受托監(jiān)護(hù)人在簽署前通過(guò)電話向監(jiān)護(hù)人說(shuō)明情況，有條件最好同步錄音或拍照片作為證明材料，獲得直接監(jiān)護(hù)人的同意后方可進(jìn)行試驗(yàn)[5]。

3.4 疫苗試驗(yàn)過(guò)程記錄及臨床檢查檢驗(yàn)等數(shù)據(jù)的溯源問(wèn)題 臨床試驗(yàn)最關(guān)鍵的部分是記錄過(guò)程以及試驗(yàn)產(chǎn)生的各種檢驗(yàn)檢查數(shù)據(jù)，為保證試驗(yàn)和藥物有效性的評(píng)價(jià)質(zhì)量，必須確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及過(guò)程記錄的真實(shí)性，這也是數(shù)據(jù)核查的重點(diǎn)[6]。此次檢查發(fā)現(xiàn)，疫苗試驗(yàn)過(guò)程記錄及數(shù)據(jù)溯源存在問(wèn)題最多，如尿妊娠試驗(yàn)無(wú)可溯源資料；原始記錄一致性問(wèn)題；接種卡與原始記錄表記錄的接種部位不一致；原始記錄表漏記合并用藥等。上述問(wèn)題可通過(guò)加強(qiáng)對(duì)研究者的培訓(xùn)，增強(qiáng)數(shù)據(jù)溯源意識(shí)，提高質(zhì)控的質(zhì)量及數(shù)量，可設(shè)置源數(shù)據(jù)鑒認(rèn)表，保持各記錄一致，規(guī)范受試者日記卡的填寫(xiě)等加以完善。此外，還存在臨床異常值的漏判及不良事件記錄的錯(cuò)漏問(wèn)題，如血常規(guī)出現(xiàn)白細(xì)胞升高，但研究者未判定其臨床意義。導(dǎo)致這種問(wèn)題的原因包括不良事件的判定及記錄培訓(xùn)不到位，判斷尺度、標(biāo)準(zhǔn)和方法認(rèn)識(shí)不統(tǒng)一，研究者收集不良事件的方式不夠全面等，加強(qiáng)研究者對(duì)不良事件管理的全面認(rèn)知水平是關(guān)鍵。

3.5 病例報(bào)告表與違背方案及嚴(yán)重不良事件等關(guān)鍵數(shù)據(jù)問(wèn)題 此次檢查發(fā)現(xiàn)，疫苗臨床試驗(yàn)中關(guān)于嚴(yán)重不良事件的核實(shí)、判定、報(bào)告的錯(cuò)漏問(wèn)題較多。臨床試驗(yàn)的安全性信息主要由研究者負(fù)責(zé)收集、判斷、記錄、隨訪和報(bào)告[7]，但由于疫苗試驗(yàn)實(shí)施機(jī)構(gòu)人員的專(zhuān)業(yè)結(jié)構(gòu)、急救措施及搶救能力較藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有較大的差距[4]，出現(xiàn)安全性事件時(shí)，無(wú)論試驗(yàn)實(shí)施機(jī)構(gòu)還是基層接診醫(yī)療單位的診療、記錄的規(guī)范性不足，這些都增加了安全性信息采集和確認(rèn)的難度。其次，疫苗接種后的觀察以自身觀察和集中隨訪為主，受試者對(duì)臨床試驗(yàn)的認(rèn)知程度也影響安全性信息的采集，如認(rèn)為出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件與疫苗試驗(yàn)不相關(guān)，未及時(shí)報(bào)告研究者。研究者對(duì)安全性報(bào)告重視不夠，不熟悉安全性事件的判定標(biāo)準(zhǔn)、收集方式不全面等，這些都會(huì)造成嚴(yán)重不良事件收集、判定的錯(cuò)漏。日記卡是疫苗臨床試驗(yàn)原始文件的重要部分，但本次檢查仍發(fā)現(xiàn)存在一定比例的合并用藥及記錄的規(guī)范性問(wèn)題，如原始記錄表合并用藥記錄與受試者日記卡不一致等，這可能導(dǎo)致試驗(yàn)疫苗的療效及安全性結(jié)果分析時(shí)出現(xiàn)偏差。因此，加強(qiáng)對(duì)受試者的宣教，強(qiáng)化研究者對(duì)方案及GCP的培訓(xùn)，深化研究者對(duì)安全性報(bào)告的認(rèn)識(shí)，使試驗(yàn)疫苗的安全性數(shù)據(jù)的采集更全面、可靠；同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)與其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)的協(xié)同合作，完善各方有關(guān)安全性的原始記錄，確保安全性事件的采集、報(bào)告及時(shí)，內(nèi)容準(zhǔn)確。

3.6 試驗(yàn)疫苗管理與過(guò)程記錄問(wèn)題 疫苗對(duì)溫度相當(dāng)敏感，從疫苗制造到疫苗使用現(xiàn)場(chǎng)的每一個(gè)環(huán)節(jié)，都可能因溫度過(guò)高而導(dǎo)致疫苗失效。因此，除試驗(yàn)藥物的一般要求外，試驗(yàn)疫苗從生產(chǎn)、存儲(chǔ)、運(yùn)輸、分發(fā)到使用的整個(gè)過(guò)程都應(yīng)有妥善的冷藏設(shè)備及記錄，保證疫苗的合理效價(jià)不受影響[4]。此次檢查發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)疫苗接收、保存、發(fā)放、使用和回收的管理表格設(shè)計(jì)不合理，記錄不完整。為保證各環(huán)節(jié)記錄完整規(guī)范，必須完善試驗(yàn)疫苗管理標(biāo)準(zhǔn)操作流程，特別是涉及疫苗管理各環(huán)節(jié)記錄模板的設(shè)計(jì)，同時(shí)還應(yīng)加強(qiáng)研究人員試驗(yàn)疫苗管理和記錄填寫(xiě)的培訓(xùn)；此外，應(yīng)配備溫度監(jiān)控系統(tǒng)，超溫報(bào)警時(shí)可及時(shí)隔離、評(píng)估及處置，以保證疫苗冷鏈運(yùn)輸、存儲(chǔ)的記錄完整。

3.7 生物樣本采集、保存、運(yùn)送與交接記錄問(wèn)題 此次檢查發(fā)現(xiàn)，生物樣本采集、預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的原始記錄不完整，記錄不規(guī)范，如設(shè)計(jì)的生物樣本離心處理表格不合理、沒(méi)有記錄樣本編號(hào)、沒(méi)有離心時(shí)間等。因此，應(yīng)完善生物樣本管理系列表格的設(shè)計(jì)，加強(qiáng)對(duì)研究護(hù)士、技師的培訓(xùn)，嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)要求操作，完善各環(huán)節(jié)的記錄，比如采集、離心時(shí)間，放置冰箱和取出標(biāo)本時(shí)間等，并簽名和日期確認(rèn)，以保證樣本存放的冷鏈條件合規(guī)、記錄完整。

4 措 施

方案是研究者執(zhí)行的依據(jù)，只有不斷完善疫苗試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)，才會(huì)獲得完整的原始數(shù)據(jù)。結(jié)合本次檢查結(jié)果，筆者認(rèn)為可采取以下措施提高疫苗臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量和管理質(zhì)量：(1)實(shí)施機(jī)構(gòu)應(yīng)完善專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員配備，加強(qiáng)GCP培訓(xùn)和項(xiàng)目培訓(xùn)，提高研究人員記錄數(shù)據(jù)的完整性、規(guī)范性；(2)促進(jìn)倫理委員會(huì)的建設(shè)，保護(hù)受試者權(quán)益；(3)強(qiáng)化臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制，增加質(zhì)控的數(shù)量和質(zhì)量；試驗(yàn)進(jìn)行中的質(zhì)控需盡早介入，質(zhì)控時(shí)點(diǎn)先密后疏，盡早發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)中存在的問(wèn)題，及時(shí)促進(jìn)整改；(4)加強(qiáng)與其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)的協(xié)同合作，各專(zhuān)業(yè)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，確保出現(xiàn)安全性事件時(shí)可以得到有效的診治和及時(shí)的記錄，保證疫苗試驗(yàn)的安全性；(5)加強(qiáng)對(duì)受試者的指導(dǎo)和教育，提高其依從性，并養(yǎng)成正確填寫(xiě)日記卡等受試者文書(shū)的習(xí)慣，有疑問(wèn)應(yīng)及時(shí)與研究者溝通，以保證試驗(yàn)質(zhì)量。

5 小 結(jié)

綜上所述，我區(qū)在疫苗臨床試驗(yàn)的組織及實(shí)施方面已積累了較豐富的經(jīng)驗(yàn)，但國(guó)家對(duì)疫苗試驗(yàn)的核查標(biāo)準(zhǔn)也在不斷提高，因此，此次現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督檢查仍可發(fā)現(xiàn)疫苗臨床試驗(yàn)記錄、數(shù)據(jù)溯源、安全性信息收集等問(wèn)題。為適應(yīng)新形式下的監(jiān)管要求，加快疫苗研發(fā)與國(guó)際的接軌，各方仍需共同努力，提高我區(qū)疫苗臨床試驗(yàn)的技術(shù)水平，加強(qiáng)疫苗臨床試驗(yàn)管理，為安全、有效疫苗的上市保駕護(hù)航。