王志飛 彭時(shí)雨 謝雁鳴 黎元元 劉峘 廖星 張寅

摘要?藥品上市后臨床安全性研究應(yīng)開(kāi)展真實(shí)世界的多維度設(shè)計(jì)，充分考慮多種來(lái)源的數(shù)據(jù)、證據(jù)及證據(jù)的整合。論文以仙靈骨葆制劑的上市后臨床安全性研究設(shè)計(jì)為例，報(bào)告了國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析以及數(shù)據(jù)、分析結(jié)果和證據(jù)的整合，通過(guò)證據(jù)整合發(fā)現(xiàn)：仙靈骨葆制劑的一般ADR主要是胃腸系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、口干、便秘、腹瀉等;嚴(yán)重ADR主要表現(xiàn)為肝膽系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為肝功能異常、肝酶升高、肝細(xì)胞損害等;過(guò)敏反應(yīng)有時(shí)候表現(xiàn)為一般ADR，有時(shí)候表現(xiàn)為嚴(yán)重ADR;肝功能異常具有性別差異，女性比例偏高;肝功能異常出現(xiàn)3～7?d和15?d及以2個(gè)發(fā)病高峰，提示可能存在不同的發(fā)病機(jī)制;惡心、嘔吐和胃功能紊亂是仙靈骨葆制劑的ADR預(yù)警信號(hào)。論文進(jìn)一步討論了回顧性數(shù)據(jù)對(duì)于前瞻性研究設(shè)計(jì)的支撐，初步明確了安全性真實(shí)世界多維度研究設(shè)計(jì)中主要數(shù)據(jù)源的優(yōu)勢(shì)和不足，從安全性證據(jù)的角度分析了數(shù)據(jù)之間的互補(bǔ)性和相應(yīng)研究的時(shí)序性。

關(guān)鍵詞?安全性評(píng)價(jià);多維度設(shè)計(jì);真實(shí)世界;仙靈骨葆制劑;證據(jù)整合;上市后評(píng)價(jià);自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng);醫(yī)院信息系統(tǒng)

Real?World?Multi-dimensional?Design?of?Clinical?Safety?Research?on?Xianling?Gubao?Preparation

WANG?Zhifei1，?PENG?Shiyu2，?XIE?Yanming1，?LI?Yuanyuan1，?LIU?Huan1，?LIAO?Xing1，?ZHANG?Yin1

（1?Institute?of?Basic?Research?in?Clinical?Medicine，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?100700，?China;?2?The?Beijing?Tongzhou?District?Combine?Traditional?Chinese?and?Western?Medicine?Hospital，?Beijing?101100，?China）

Abstract?The?clinical?safety?research?on?post-marketing?medicines?should?carry?out?the?multi-dimensional?design?of?the?real?world?study，?and?fully?consider?the?data，?evidence?from?multiple?sources，?and?fully?consider?the?evidence?integration.?This?paper?reported?the?clinical?safety?research?design?of?Xianling?Gubao?capsule，?reported?the?analysis?of?spontaneous?reporting?system?data，?hospital?information?system?data，?and?literature?data.?Through?the?integration?of?safety?data?and?evidence，?it?was?found?that?the?general?ADR?of?Xianling?Gubao?capsule?is?mainly?gastrointestinal?system?damage，?which?is?manifested?as?nausea，?vomiting，?dry?mouth，?constipation?and?diarrhea，?etc.;?serious?ADR?is?mainly?manifested?in?liver?and?gall?system?damage，?which?is?manifested?in?liver?function?abnormality，?liver?enzyme?elevation，?liver?cell?damage，?etc.;?anaphylaxis?is?sometimes?manifested?in?general?ADR，?sometimes?in?serious?ADR;?liver?function?abnormality?has?gender?difference，?and?the?proportion?of?women?is?on?the?high?side;?liver?function?abnormality?occurs?in?3～7?days，?15?days?and?two?peak?periods，?suggesting?that?there?may?be?different?pathogenesis.?Nausea，?vomiting?and?gastric?dysfunction?are?the?ADR?warning?signals?of?Xianling?Gubao?capsule.?The?paper?further?discussed?the?support?of?retrospective?data?for?prospective?research?design，?initially?clarified?the?advantages?and?disadvantages?of?the?main?data?sources?in?the?security?real?world?multi-dimensional?research?design，?and?analyzed?the?complementarity?between?the?data?and?the?timing?of?the?corresponding?research?from?the?perspective?of?security?evidence.

Keywords?Safety?evaluation;?Multi-dimensional?design;?Real?world;?Xianling?Gubao?capsule;?Evidence?integration;?Evaluation?of?post-marketing;?Spontaneous?reporting?system;?Hospital?information?system

中圖分類號(hào)：R242文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.002

確定藥品臨床應(yīng)用的安全性，是上市后研究的首要任務(wù)。藥品上市前的臨床研究也會(huì)評(píng)估其安全性，但是由于新藥臨床試驗(yàn)期間用藥單一并用于特定目標(biāo)人群和針對(duì)單一的適應(yīng)證，且樣本量相對(duì)較小，患者受試范圍較窄，觀察期限較短，因此一些罕見(jiàn)或遲發(fā)的不良反應(yīng)/事件（Adverse?Drug?Reactions/Adverse?Drug?Events，ADR/ADE）難以觀察到[1]。確定藥物在臨床應(yīng)用中的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)，必須在真實(shí)世界中觀察藥物的安全性，觀察其在廣泛的人群中、針對(duì)諸多復(fù)雜疾病、合并用藥、長(zhǎng)期用藥等情況下的ADR/ADE[2]。研究實(shí)踐中，針對(duì)上市藥品ADR/ADE的研究，常采用多源數(shù)據(jù)相互印證的作法，從多個(gè)維度設(shè)計(jì)，強(qiáng)調(diào)研究的時(shí)序性和互補(bǔ)性[3]，逐步增強(qiáng)對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)真實(shí)性的把握度。在這一理念的指導(dǎo)下，開(kāi)展了仙靈骨葆制劑上市后安全性研究的方案設(shè)計(jì)，以回顧性研究的結(jié)果支撐前瞻性研究的設(shè)計(jì)，取得較好的效果。現(xiàn)報(bào)道如下，以期能為同類研究所借鑒。

1?不同來(lái)源的安全性數(shù)據(jù)分析

1.1?國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析

國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（Spontaneous?Reporting?System，SRS）是我國(guó)目前藥物上市后安全性研究最重要的數(shù)據(jù)源，具有監(jiān)測(cè)范圍廣、參與人員多、不受時(shí)空間限制等優(yōu)點(diǎn)[4]，且可以與產(chǎn)品的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)。2009年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心開(kāi)始將SRS數(shù)據(jù)發(fā)給相應(yīng)的制藥企業(yè)，鼓勵(lì)企業(yè)開(kāi)展研究，以制定措施提高藥品的安全性。本研究的SRS數(shù)據(jù)來(lái)自制藥企業(yè)，為2004年1月1日至2016年7月21日國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收到的仙靈骨葆制劑ADR/ADE，共計(jì)2?796例，其中膠囊2?455例，片劑302例，顆粒劑0例（該劑型未上市銷(xiāo)售），未明確劑型者39例，其中肝損傷患者67例;同時(shí)，制藥企業(yè)還提供了同期的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)。根據(jù)《世界衛(wèi)生組織藥品ADR術(shù)語(yǔ)集》（WHO-ART）對(duì)ADR名稱及累及系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)一的數(shù)據(jù)編碼[5]，描述分析了全部/嚴(yán)重ADR/ADE的上報(bào)情況、ADR/ADE特征、人群特點(diǎn)、用藥特點(diǎn)，采用比例報(bào)告比法（Proportion?Reporting?Ratio，PRR）和貝葉斯置信度傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（Bayesian?Confidence?Propagation?Neural?Network，BCPNN）挖掘藥物警戒信號(hào)[6]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1）ADR/ADE病例上報(bào)逐年增加;嚴(yán)重ADR/ADE上報(bào)也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，但與銷(xiāo)售數(shù)據(jù)持平;肝損傷病例上報(bào)在2014年達(dá)到頂峰，而后逐漸下降。2）與醫(yī)院信息系統(tǒng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)結(jié)合分析，全部病例報(bào)告ADR/ADE的性別分布（男：女=47∶53）與臨床用藥者的性別分布（男：女=44∶56）基本相同，但無(wú)論全部病例還是嚴(yán)重病例，女性都多于男性，相對(duì)于全部病例，嚴(yán)重病例報(bào)告中女性比例明顯升高。見(jiàn)表1。3）與醫(yī)院信息系統(tǒng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)結(jié)合分析，ADR/ADE患者年齡（中位數(shù)56歲）與用藥人群年齡（中位數(shù)57歲）基本一致，用藥患者45歲以上占比近80%，與ADR/ADE患者尤其是嚴(yán)重病例報(bào)告年齡分布基本一致;但是與用藥人群基礎(chǔ)數(shù)據(jù)相印證，嚴(yán)重ADR/ADE病例呈現(xiàn)出年齡越高越容易發(fā)生的趨勢(shì)。4）全部病例報(bào)告惡心、皮疹、瘙癢、胃功能紊亂、嘔吐占比都超過(guò)10%，提示ADE/ADR主要為胃腸功能損害和皮膚過(guò)敏反應(yīng)。見(jiàn)表2。嚴(yán)重ADR/ADE超過(guò)10%的只有肝功能異常，說(shuō)明嚴(yán)重ADR/ADE主要是肝膽系統(tǒng)損害。見(jiàn)表3。5）ADR/ADE病例超過(guò)一半發(fā)生于2?d之內(nèi)，間隔時(shí)間越長(zhǎng)構(gòu)成比越低，嚴(yán)重病例報(bào)告中，15?d及以上占比高達(dá)57.33%，14?d以下的ADR/ADE占比近90%;嚴(yán)重ADR/ADE占比超過(guò)40%，患者出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間呈現(xiàn)雙峰，即3～7?d和15?d以上。6）對(duì)出現(xiàn)頻次最多的10種ADR/ADE表現(xiàn)（皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、胃功能紊亂、頭暈、發(fā)熱、過(guò)敏反應(yīng)、氣胸）采用PRR算法和BCPNN算法進(jìn)行分析，并應(yīng)用傾向評(píng)分法對(duì)混雜因素進(jìn)行控制，結(jié)果惡心、嘔吐、胃功能紊亂是仙靈骨葆膠囊/片較穩(wěn)定的預(yù)警信號(hào)。

1.2?醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析

醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital?Information?System，HIS）數(shù)據(jù)來(lái)自全國(guó)24家醫(yī)院，為2002年至2015年的住院患者數(shù)據(jù)[7]，共10?765例。采用國(guó)際疾病分類（International?Classification?of?Diseases，ICD）第十次修訂版編碼疾病診斷[8]，采用藥物的解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類法（Anatomical?Therapeutic?Chemical，ATC）編碼西藥[9]，采用醫(yī)保編碼對(duì)中成藥進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。對(duì)用藥特征的描述發(fā)現(xiàn)：1）使用仙靈骨葆的患者年齡偏大，中位數(shù)為57歲，45歲以上患者占比達(dá)76.11%。2）用藥人群的性別分布女性約為男性的1.28倍，但男性急診入院比例約為女性急診入院比例的2倍。3）患者主要以骨科入院;住院天數(shù)集中在14～28?d，占比41.47%;西醫(yī)診斷以各種骨折、關(guān)節(jié)脫位、骨關(guān)節(jié)病、骨質(zhì)疏松等為主;中醫(yī)證候診斷以肝腎陰虛、瘀血阻滯為主。4）絕大多數(shù)患者（98.21%）服用3粒/次;絕大多數(shù)患者服用5～6粒/d，部分患者服用7～10粒/d。5）療程的中位數(shù)是18?d，其中14～28?d最多。6）合并用藥主要為活血化瘀劑、抗生素類藥和解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。7）以同類藥物為對(duì)照，仙靈骨葆制劑10?765例中肝功能異常8例，對(duì)照組12?826例中肝功能異常4例。篩選出30個(gè)可能的混雜因素，計(jì)算其對(duì)分組的影響程度，采用傾向評(píng)分法控制混雜因素[10]，傾向評(píng)分未能控制的混雜因素作為協(xié)變量處理，計(jì)算帶協(xié)變量的傾向評(píng)分加權(quán)l(xiāng)ogistic回歸處理變量的回歸系數(shù)以及對(duì)該系數(shù)進(jìn)行檢驗(yàn)（P>0.05），認(rèn)為觀察組的肝功能異常與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。8）采用SOMTE抽樣+Logistic回歸的方法分析肝功能影響因素[11]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、療程、合并疾病和合并用藥可能會(huì)對(duì)患者肝功能產(chǎn)生影響。

1.3?文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析

檢索Cochrane?Library、PubMed、EMBASE、The?Web?of?Science、Clinical?trials.gov、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)[12]，獲得745篇文獻(xiàn)，最終納入與安全性相關(guān)的文獻(xiàn)156篇（包括167項(xiàng)研究），其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)117篇，半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)11篇，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)10篇，病例系列11篇，個(gè)案報(bào)告7篇。7?496例患者使用仙靈骨葆膠囊，累計(jì)發(fā)生ADR共377例，嚴(yán)重ADR?4例，其中包含1例死亡病例，1例腦血管意外，1例皮膚過(guò)敏反應(yīng)和1例胃腸道不適;輕度ADR中最常見(jiàn)為胃腸損害。

2?研究數(shù)據(jù)和分析結(jié)果的整合（多維度的整合）

多維度方案設(shè)計(jì)的目的在于各種來(lái)源數(shù)據(jù)報(bào)道的ADR/ADE之間的相互印證[13]。SRS是我國(guó)目前藥物上市后安全性數(shù)據(jù)的主要來(lái)源，數(shù)據(jù)規(guī)模大、監(jiān)測(cè)范圍廣、參與人員多，具有不可替代的優(yōu)勢(shì);HIS數(shù)據(jù)是真實(shí)臨床的第一手記錄，隨著醫(yī)療信息化的發(fā)展，其科研價(jià)值與日俱增;文獻(xiàn)是各種研究的薈萃，是獲知相關(guān)研究前沿進(jìn)展的主要渠道，更是發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)或偶發(fā)ADR的重要線索。

SRS數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均可以獲得ADR/ADE的癥狀表現(xiàn)和構(gòu)成比，2個(gè)數(shù)據(jù)相互印證，對(duì)于初步確定仙靈骨葆制劑的ADR表現(xiàn)具有重要意義。

由表5可見(jiàn)，仙靈骨葆制劑的ADR表現(xiàn)主要包括惡心、胃腸功能紊亂、便秘、皮疹、腹瀉、嘔吐、口干、腹脹、潮紅、頭暈、返酸、腹痛、心悸、乏力、頭痛、憋氣、肝功能異常等。

HIS數(shù)據(jù)則從另外一個(gè)維度描述了仙靈骨葆制劑臨床應(yīng)用的具體細(xì)節(jié)，這是對(duì)SRS數(shù)據(jù)的最有用補(bǔ)充。SRS數(shù)據(jù)只反映了ADR發(fā)生的絕對(duì)數(shù)量，但是這一數(shù)量產(chǎn)生的用藥人群基礎(chǔ)和臨床用藥方式方法，卻無(wú)法從SRS數(shù)據(jù)中獲悉。只有SRS數(shù)據(jù)與HIS數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái)，兩者相互印證，才能更深入理解ADR絕對(duì)數(shù)量所提示的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

綜合SRS、HIS和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：1）仙靈骨葆制劑的一般ADR主要是胃腸系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、口干、便秘、腹瀉等;嚴(yán)重ADR主要表現(xiàn)為肝膽系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為肝功能異常、肝酶升高、肝細(xì)胞損害等;另外過(guò)敏反應(yīng)，有時(shí)候表現(xiàn)為一般ADR，有時(shí)候表現(xiàn)為嚴(yán)重ADR。2）仙靈骨葆制劑的一般ADR集中于45～64歲，嚴(yán)重ADR隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng);嚴(yán)重ADR女性比例偏高。3）惡心、嘔吐和胃功能紊亂是較穩(wěn)定的ADR預(yù)警信號(hào)。4）肝功能異常的發(fā)生在時(shí)間上呈現(xiàn)雙峰表現(xiàn)，3～7?d出現(xiàn)1個(gè)發(fā)病高峰、15?d及以上出現(xiàn)1個(gè)發(fā)病高峰，提示可能存在不同的發(fā)生機(jī)制。

3?小結(jié)

3.1?藥品上市后安全性研究應(yīng)開(kāi)展多維度的方案設(shè)計(jì)

循證醫(yī)學(xué)（Evidence-based?Bedicine，EBM）強(qiáng)調(diào)“證據(jù)體”的概念，即證據(jù)應(yīng)由多種研究方法、多種來(lái)源的證據(jù)構(gòu)成，而非僅限于某一種研究類型所獲得的證據(jù)[14-15]。臨床醫(yī)學(xué)研究的目的是發(fā)現(xiàn)真實(shí)的效應(yīng)，對(duì)于有效性研究來(lái)說(shuō)，這往往是一個(gè)逐步確證的過(guò)程：臨床實(shí)踐中基于對(duì)個(gè)體的觀察積累經(jīng)驗(yàn)，形成假說(shuō);在假說(shuō)的指引下開(kāi)展更多觀察，修正假說(shuō);采用較易實(shí)施的回顧性研究，初步驗(yàn)證假說(shuō);采用前瞻性隊(duì)列研究、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等，進(jìn)一步驗(yàn)證假說(shuō);采用嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，最終驗(yàn)證假說(shuō)。

對(duì)藥物安全性的確認(rèn)也是一個(gè)把握度由低到高的過(guò)程，但是無(wú)論從研究理念還是從試驗(yàn)設(shè)計(jì)上都與有效性評(píng)價(jià)不同。有效性評(píng)價(jià)針對(duì)人群中的大概率事件，因此要通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)現(xiàn)規(guī)律;而安全性評(píng)價(jià)的研究對(duì)象往往被歸于偶然事件而被統(tǒng)計(jì)學(xué)所忽略?，F(xiàn)有質(zhì)量評(píng)級(jí)體系中，安全性研究的證據(jù)級(jí)別往往不高，但這并不意味著其臨床意義小;同時(shí)，如果多個(gè)臨床證據(jù)指向同一安全性事件，則該事件的真實(shí)性大大增加。因此，安全性評(píng)價(jià)需要從多源證據(jù)中找到線索的相互印證和統(tǒng)一指向，以此來(lái)發(fā)現(xiàn)藥物的ADR。

主動(dòng)監(jiān)測(cè)是目前獲得中藥ADE發(fā)生率的最有效方法，但由于前瞻性研究費(fèi)用高、周期長(zhǎng)，試錯(cuò)成本高，因此必須做好前期的調(diào)研工作，為前瞻性主動(dòng)監(jiān)測(cè)提供充分的設(shè)計(jì)依據(jù)。本項(xiàng)研究中，前期對(duì)于仙靈骨葆制劑SRS、HIS和文獻(xiàn)的研究提供了前瞻性設(shè)計(jì)中需要的關(guān)鍵信息，包括樣本量、研究周期、觀察時(shí)點(diǎn)、觀察項(xiàng)目等，為成功開(kāi)展安全性主動(dòng)監(jiān)測(cè)提供了保障。同時(shí)，主動(dòng)監(jiān)測(cè)由于監(jiān)測(cè)時(shí)間有限、范圍有限，其結(jié)果也需要SRS、HIS和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的補(bǔ)充和完善。事實(shí)上，藥品的安全性研究永無(wú)止境，應(yīng)貫穿于整個(gè)生命周期[16];而貫穿整個(gè)生命周期的安全性研究，必須基于多種來(lái)源的證據(jù)，基于多源證據(jù)的整合。

3.2?回顧性數(shù)據(jù)分析支持前瞻性主動(dòng)監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)

前瞻性主動(dòng)監(jiān)測(cè)的優(yōu)勢(shì)是能夠確認(rèn)ADR發(fā)生率，這是對(duì)臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)最直接的證據(jù)?；仡櫺缘臄?shù)據(jù)分析為前瞻性研究的方案設(shè)計(jì)提供了支持：1）計(jì)算樣本量：文獻(xiàn)報(bào)道納入分析的165個(gè)研究，符合適應(yīng)證的研究有137個(gè)。其中61個(gè)研究，2?918名患者使用了仙靈骨葆制劑，報(bào)告了249例ADR/ADE，發(fā)生率約為8.53%。超出適應(yīng)證的研究有20個(gè)，約占總研究數(shù)的12%，其中11個(gè)研究，597名患者使用了仙靈骨葆制劑，報(bào)告了51例ADR/ADE，發(fā)生率為8.54%[12]。SRS數(shù)據(jù)分析，雖然沒(méi)有對(duì)應(yīng)的用藥人群數(shù)據(jù)，但可以通過(guò)銷(xiāo)售數(shù)據(jù)、HIS用藥數(shù)據(jù)近似評(píng)估用藥人群的數(shù)量，從而近似地估計(jì)ADR發(fā)生率。2）確定觀察周期和觀察時(shí)點(diǎn)：綜合SRS數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，ADR的發(fā)生距離患者開(kāi)始用藥，最長(zhǎng)時(shí)間達(dá)到15個(gè)月，因此前瞻性主動(dòng)監(jiān)測(cè)，必須要有長(zhǎng)期隨訪，隨訪時(shí)間應(yīng)不少于15個(gè)月。另外，回顧性數(shù)據(jù)中，肝功能異常呈現(xiàn)雙峰表現(xiàn)，即在3～7?d有1個(gè)發(fā)病高峰，15?d以上有1個(gè)發(fā)病高峰，而且肝功能異常往往呈現(xiàn)一過(guò)性，因此前瞻性主動(dòng)監(jiān)測(cè)一定要在3～7?d和15?d分別設(shè)置觀察時(shí)點(diǎn)。3）確定肝功能檢查：肝功能異?；颊卟灰欢ǔ霈F(xiàn)臨床癥狀，也可能表現(xiàn)為單純肝生化指標(biāo)變化。因此，前瞻性主動(dòng)監(jiān)測(cè)不能只針對(duì)ADR癥狀，還要檢查肝功能，掌握患者肝生化指標(biāo)變化。

3.3?開(kāi)展安全性證據(jù)整合，構(gòu)建安全性證據(jù)體

開(kāi)展真實(shí)世界的安全性多維度設(shè)計(jì)，其目的是開(kāi)展安全性多源證據(jù)的整合，從而構(gòu)建安全性證據(jù)體[17]。有學(xué)者提出，根據(jù)當(dāng)前可得的證據(jù)，應(yīng)將前瞻性大樣本長(zhǎng)期的注冊(cè)登記的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究視為最高級(jí)證據(jù)[18]，其實(shí)不僅前瞻性的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)，前瞻性的大樣本長(zhǎng)期的主動(dòng)監(jiān)測(cè)均可獲得總體的ADR發(fā)生率和各種一般的、新的、嚴(yán)重的ADR癥狀的表現(xiàn)和發(fā)生率，是評(píng)估目標(biāo)藥物臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)最直接的證據(jù)，應(yīng)成為上市后安全性證據(jù)體構(gòu)建的基石。然而主動(dòng)監(jiān)測(cè)也存在不足，由于監(jiān)測(cè)范圍和時(shí)間有限，一些罕見(jiàn)或遲發(fā)的ADR未必能在監(jiān)測(cè)期間出現(xiàn)，因此主動(dòng)監(jiān)測(cè)的證據(jù)也需要其他來(lái)源的證據(jù)作補(bǔ)充。SRS數(shù)據(jù)來(lái)源于全國(guó)各個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)和患者，覆蓋范圍廣，不受監(jiān)測(cè)周期限制，可有效補(bǔ)充主動(dòng)監(jiān)測(cè)證據(jù)的不足;文獻(xiàn)研究是既往研究的綜合，嚴(yán)重的、特殊的ADR以及針對(duì)ADR的研究，常會(huì)通過(guò)文獻(xiàn)予以報(bào)道。這2個(gè)來(lái)源的證據(jù)，有時(shí)會(huì)指出未在主動(dòng)監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的ADR，雖然難以獲知其ADR發(fā)生率，但常常具有十分重要的臨床價(jià)值。HIS數(shù)據(jù)中一般較少安全性信息，常被用于作為ADR發(fā)生的背景數(shù)據(jù)，與主動(dòng)監(jiān)測(cè)、SRS或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)對(duì)照分析。針對(duì)HIS數(shù)據(jù)，研究者也可采用處方序列分析[19]開(kāi)展疑似過(guò)敏反應(yīng)的研究，或針對(duì)能反應(yīng)安全性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析目標(biāo)藥物對(duì)肝[20]、腎[21]功能以及凝血功能等的影響。這些證據(jù)從不同側(cè)面補(bǔ)充了前瞻性主動(dòng)監(jiān)測(cè)證據(jù)的不足，共同構(gòu)建起安全性證據(jù)體，全面刻畫(huà)了目標(biāo)藥物的ADR特征，為進(jìn)一步控制目標(biāo)藥物的用藥風(fēng)險(xiǎn)奠定了基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1]楊煥.新藥上市前臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的分析與評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2009，25（5）：464-466，470.

[2]謝雁鳴.中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)與真實(shí)世界[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2016：19-20.

[3]王永炎，謝雁鳴，王志飛.大數(shù)據(jù)時(shí)代中藥上市后數(shù)據(jù)的整合與應(yīng)用[J].中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：2917-2918.

[4]王志飛，向永洋，謝雁鳴.基于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的喜炎平注射液不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警研究[J].中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3008-3012.

[5]侯永芳.烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心在Vigibase數(shù)據(jù)庫(kù)中應(yīng)用MedDRA術(shù)語(yǔ)集[J].中國(guó)藥物警戒，2008，5（4）：242-243.

[6]向永洋，謝雁鳴，易丹輝.藥物警戒數(shù)據(jù)挖掘方法比較及其在中成藥預(yù)警中的應(yīng)用[J].中國(guó)中藥雜志，2011，36（20）：2831-2835.

[7]趙巖，章軼立，謝雁鳴，等.仙靈骨葆膠囊真實(shí)世界臨床應(yīng)用特征分析[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，14（4）：455-459.

[8]鄒義壯，肖春玲，韓素欣.ICD-10在我國(guó)醫(yī)療和信息系統(tǒng)中的應(yīng)用情況[J].中國(guó)心理衛(wèi)生雜志，2009，23（7）：507-508.

[9]陳紅斗，蔣進(jìn)廣，朱秀銀.ATC分類編碼和中成藥分類編碼比較分析[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，29（6）：510-513.

[10]崔偉鋒，王秉權(quán)，董永書(shū)，等.傾向評(píng)分法在中醫(yī)藥臨床研究中的應(yīng)用[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19（13）：1591-1593.

[11]王志飛，趙維，張寅，等.基于大型前瞻性安全性監(jiān)測(cè)的參附注射液不良反應(yīng)影響因素分析[J].中國(guó)中藥雜志，2015，40（24）：4746-4751.

[12]章軼立，廖星，劉福梅，等.仙靈骨葆膠囊上市后用藥安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)中藥雜志，2017，42（15）：2845-2856.

[13]王永炎，王志飛，謝雁鳴.以再評(píng)價(jià)為契機(jī)的中藥上市后系統(tǒng)研究[J].中國(guó)中藥雜志，2014，39（18）：3421-3423.

[14]劉建平.傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)證據(jù)體的構(gòu)成及證據(jù)分級(jí)的建議[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（12）：1061-1065.

[15]陳薇，方賽男，劉建平.基于證據(jù)體的中醫(yī)藥臨床證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)建議[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，39（3）：358-364.

[16]張靖，李紅穎，耿興超，等.藥品生命周期管理最新指南介紹與安全性評(píng)價(jià)的作用淺析[J].中國(guó)藥事，2018，32（6）：770-774.

[17]廖星，謝雁鳴.構(gòu)建中藥上市后安全性評(píng)價(jià)證據(jù)體的思考[J].世界中醫(yī)藥，2014，9（9）：1141-1144.

[18]廖星，謝雁鳴.上市后中藥臨床安全性循證證據(jù)體評(píng)價(jià)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，37（1）：109-114.

[19]陶慶梅，詹思延.處方序列分析與處方序列對(duì)稱分析在藥物流行病學(xué)中的應(yīng)用[J].藥物流行病學(xué)雜志，2012，21（10）：517-519.

[20]王志飛，霍劍，姜俊杰，等.疏血通注射液不同劑量對(duì)肝功能影響的真實(shí)世界研究[J].中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3068-3075.

[21]黎元元，趙敏，謝雁鳴，等.參芪扶正注射液對(duì)腎功能影響的臨床實(shí)效分析研究[J].中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3031-3038.

（2019-12-10收稿?責(zé)任編輯：徐穎）

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFC1707400，2018YFC1707410）;中央級(jí)公益性科研院所基本業(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目（Z0439）作者簡(jiǎn)介：王志飛（1979.11—），男，博士，副研究員，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中藥上市后再評(píng)價(jià)，Tel：（010）64093205，E-mail：wzhftcm@163.com通信作者：謝雁鳴（1959.11—），女，首席研究員，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)臨床評(píng)價(jià)，Tel：（010）64093302，E-mail：ktzu2018@163.com