王晶瑩 謝雁鳴 劉峘 張寅 賈萍萍 莊嚴(yán)

摘要?目的：基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)的8?316例參芎葡萄糖注射液的用藥信息，分析在真實(shí)世界中參芎葡萄糖注射液臨床應(yīng)用情況，為臨床用藥提供科學(xué)、合理、安全的指導(dǎo)。方法：選取全國19家三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital?Information?System，HIS）中使用參芎葡萄糖注射液的住院患者信息，運(yùn)用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)法、基礎(chǔ)數(shù)據(jù)描述法及關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析。結(jié)果：在電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫所有使用參芎葡萄糖注射液的患者中，大部分患者為45歲以上的中老年人群，占總?cè)藬?shù)的68.8%;臨床多用于冠心病、腦梗死、動(dòng)脈粥樣硬化等缺血性血管疾病，以及炎癥性疾病、高血壓、骨科疾病等;94.9%的患者給藥途徑為靜脈滴注;82.46%以上的單次用藥劑量符合說明書規(guī)定的用藥范圍;用藥療程多數(shù)在14?d以內(nèi);臨床最常見聯(lián)合用藥為阿司匹林、疏血通注射液等，合并藥理作用多為抗生素類、活血化瘀劑等。結(jié)論：參芎葡萄糖注射液使用群體主要以中老年人人群居多;臨床用藥適應(yīng)證廣泛，存在超說明書適應(yīng)證用藥，合并用藥多為藥理作用相似的藥物，建議藥企和臨床醫(yī)生注意并重視患者的受益與風(fēng)險(xiǎn)比，規(guī)范臨床用藥，保障患者用藥安全。

關(guān)鍵詞?參芎葡萄糖注射液;電子醫(yī)療數(shù)據(jù);真實(shí)世界;臨床應(yīng)用;關(guān)聯(lián)規(guī)則分析;合并用藥;用藥安全;中成藥

Medicine?Analysis?of?8?316?Patients?Using?Shenxiong?Glucose?Injection?Based?on?Electronic?Medical?System

WANG?Jingying1，2，?XIE?Yanming1，?LIU?Huan1，?ZHANG?Yin1，?JIA?Pingping3，?ZHUANG?Yan4

（1?Institute?of?Basic?Research?in?Clinical?Medicine，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?100872，?China;?2?Ophthalmologic?Hospital，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?100040，?China;?3?Statistical?Institute?of?Renmin?University?of?China，?Beijing?100872，?China;?4?The?PLA?Navy?General?Hospital，?Beijing?100048，?China）

Abstract?Objective：Based?on?the?medication?information?of?8?316?Shenxiong?Glucose?Injection?in?electronic?medical?system，?to?analyze?the?clinical?application?of?Shenxiong?Glucose?Injection?in?real?world，?so?as?to?provide?scientific，?reasonable?and?safe?guidance?for?clinical?medication.?Methods：The?information?of?inpatients?using?Shenxiong?Glucose?Injection?in?the?hospital?information?system（HIS）of?19?tertiary?hospitals?nationwide?was?selected?and?analyzed?using?frequency?statistics，?basic?data?description?and?association?rules.?Results：Of?all?the?patients?who?used?the?Shenxiong?Glucose?Injection?in?the?electronic?medical?database，?most?of?them?were?middle-aged?and?older?people?over?45?years?old，?accounting?for?68.8%?of?the?total?number;?it?was?clinically?used?for?coronary?heart?disease，?cerebral?infarction，?atherosclerosis，?and?other?ischemic?vascular?diseases，?as?well?as?inflammatory?diseases，?hypertension，?orthopedic?diseases，?etc.;?94.9%?of?patients?were?administered?intravenously;?82.46%?or?more?of?the?single?dose?was?in?accordance?with?the?scope?of?medication?specified?in?the?instructions;?most?of?the?medication?course?was?less?than?14?days;?the?most?commonly?used?clinical?drugs?were?aspirin，?Shuxuetong?Injection，?etc.?The?combined?pharmacological?effects?were?mostly?antibiotics，?blood?circulation?and?blood?stasis?agents.?Conclusion：The?population?of?Shenxiong?Glucose?Injection?is?mainly?used?by?middle-aged?and?elderly?people.?The?indications?for?clinical?medication?are?extensive，?and?there?are?indications?for?off-label?use.?The?combined?medications?are?mostly?drugs?with?similar?pharmacological?effects.?It?is?recommended?that?pharmaceutical?companies?and?clinicians?pay?attention?to?benefit?to?risk?ratio?of?patients，?standardize?clinical?medication，?and?ensure?patient?medication?safety.

Keywords?Shenxiong?Glucose?Injection;?Electronic?medical?data;?Real?world;?Clinical?application;?Association?rules?analysis;?Drug?combination;?Medication?safety;?Chinese?patent?medicine

中圖分類號(hào)：R259文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.004

參芎葡萄糖注射液是復(fù)方制劑，其主要組分為鹽酸川芎嗪（化學(xué)名稱為：2，3，5，6-四甲基吡嗪鹽酸鹽）和丹參素[化學(xué)名稱為β-（3，4-二羥基苯基）乳酸]，具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心的功效。現(xiàn)代藥理研究表明[1-3]，兩者能疏通血脈、降低血液粘稠度，抑制紅細(xì)胞和血小板聚集，擴(kuò)張肺血管、降低肺動(dòng)脈壓，改善微循環(huán)，降低心肌耗氧量，保護(hù)心肌細(xì)胞等;丹參和鹽酸川芎嗪協(xié)同作用，從而更好的發(fā)揮了抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抗炎的作用。參芎葡萄糖注射液在防治冠心病、心絞痛、腦梗死等閉塞性腦血管病及其他缺血性血管疾病方面安全有效，已經(jīng)成為我國防治心腦血管疾病的常用藥物[3]。為了解真實(shí)世界中參芎葡萄糖注射液的使用情況，本研究選用全國19家三甲醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（Hospital?Information?System，HIS）中8?316例使用參芎葡萄糖注射液的患者信息，以參芎葡萄糖注射液藥品說明書作為用藥分析依據(jù)，對(duì)其一般信息、診斷信息、臨床用藥信息等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為提高臨床醫(yī)務(wù)工作者臨床應(yīng)用的規(guī)范性、安全性，以及藥品企業(yè)生產(chǎn)提供參考與指導(dǎo)。

1?材料與方法

1.1?數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來自于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的HIS大型集成數(shù)據(jù)倉庫[4]（包括全國39家三甲醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)）中，使用參芎葡萄糖注射液的共19家醫(yī)院，提取其中至少使用過1次參芎葡萄糖注射液的8?318例患者信息，按照排除標(biāo)準(zhǔn)年齡≥100歲，住院天數(shù)≥365?d，排除2例患者，最終納入8?316例。

1.2?數(shù)據(jù)化規(guī)范

本研究的數(shù)據(jù)來源于多家醫(yī)院，各醫(yī)院在同一項(xiàng)目中所采用的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，為便于分析，需對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化。診斷信息的標(biāo)準(zhǔn)化參照《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼》（ICD-10）和《中醫(yī)臨床診療術(shù)語-證候部分》。藥物名稱參考說明書進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，按是否為化學(xué)合成物分為中藥和西藥兩大類，然后西藥按藥理作用、中藥按功效主治進(jìn)行藥物作用分類。

1.3?分析內(nèi)容

本研究基于患者一般信息表，對(duì)患者的年齡、性別、入院情況、入院科室分布等信息進(jìn)行描述性分析;基于診斷信息表，對(duì)患者西醫(yī)診斷、適應(yīng)證治療結(jié)局等信息進(jìn)行疾病分布情況分析;基于臨床用藥信息表，對(duì)醫(yī)囑中患者的單次用藥劑量、單次用藥療程、合并用藥等信息進(jìn)行分析。

1.4?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用的統(tǒng)計(jì)分析軟件為SAS?9.3，計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示;不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或百分位數(shù)表示，并利用Microsoft?Office?Excel?2003輔助作圖。合并用藥分析采用Apriori算法建立模型，使用Clementine12.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

2?結(jié)果

2.1?患者一般信息

2.1.1?年齡及性別情況

使用參芎葡萄糖注射液的8?316名患者，其年齡分布最多為45～65歲人群，共3?258例，占39.18%，其次為18～45歲人群，共2?266例，占27.25%，65歲以上老年人共2?466例，占29.62%;患者平均年齡為53.19歲，中位數(shù)為55.0歲，年齡最小值為1歲，年齡最大值為98歲，具體年齡分段見表1。男性多于女性，男女比例約為1.33∶1。

2.2.2?住院情況

入院病情為一般者共4?691例，占92.34%，危急情況者389例，占7.66%;患者入院科室分布為骨科（11.94%）、泌尿科（11.81%）、神經(jīng)外科（8.79%）、神經(jīng)內(nèi)科（8.37%）、心血管科室（6.08%）、急診和監(jiān)護(hù)室（5.68%）等;患者住院時(shí)間多集中于8～14?d（36.08%），其次為15～28?d（30.48%）、4～7?d（16.08%）等;患者住院費(fèi)別分布為醫(yī)保患者（67.18%），自費(fèi)患者（26.48%），公費(fèi)患者（1.41%）;患者住院總費(fèi)用分布最多為1～2萬元（51.66%），其次在1萬元以下（27.27%）。

2.2?患者診斷信息

2.2.1?西醫(yī)診斷

參芎葡萄糖注射液藥品說明書中的適應(yīng)證為“閉塞性腦血管疾病及其他缺血性血管疾病”[5]，患者是否符合藥品說明書適應(yīng)證參芎葡萄糖注射液臨床西醫(yī)診斷分布見表2。從表可見，參芎葡萄糖注射液臨床用藥符合用藥說明書患者中，用于治療冠心病最多，共756例（9.09%），其次為治療腦梗死，共635例（7.64%），及動(dòng)脈粥樣硬化206例（2.48%）等診斷;不符合用藥說明書患者中，治療炎癥性疾病為首位，共1?014例（11.19%），其次為高血壓病844例（10.15%）等診斷。

2.2.2?適應(yīng)證治療結(jié)局

使用參芎注射液治療的患者中，根據(jù)有記錄適應(yīng)證治療結(jié)局情況分析，好轉(zhuǎn)1?491例（76.19%）、治愈337例（17.22%）、死亡20例（1.02%）、未愈17例（0.87%）、其他92例（4.70%）。

2.3?臨床用藥信息

2.3.1?單次用藥劑量

參芎葡萄糖注射液藥品說明書中標(biāo)注其用法用量為“靜脈滴注，1次/d，100～200?mL/次，或遵醫(yī)囑”。使用參芎注葡萄糖射液治療的患者中8?219例接受靜滴用藥途徑，占94.90%;單次用藥劑量主要集中在100～200?mL，占總?cè)藬?shù)的82.46%，超過200?mL的患者占總?cè)藬?shù)的16.18%。

2.3.2?單次用藥療程

使用參芎葡萄糖注射液的患者中，用藥療程主要集中在4～7?d，共2?722例，占33.12%，其次為8～14?d，共2?589例，占31.50%，15?d以上者共1?355例，占16.48%。

2.3.3?合并用藥

參芎葡萄糖注射液目前在臨床中應(yīng)用廣泛，根據(jù)不同的治療疾病，其合并用藥也不盡相同?；??316名使用參芎葡萄糖注射液的患者的治療期間合并用藥情況進(jìn)行分析，前期研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用西藥的頻率由高到低前5位依次為阿司匹林、地塞米松、利多卡因、泮托拉唑、氨溴索，聯(lián)合應(yīng)用中藥的頻率由高到低前5位依次為疏血通注射液、銀杏葉提取物、鹿瓜多肽、金水寶膠囊、天麻素。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合多種西藥藥理作用頻次使用最多的是抗生素類藥、腎上腺皮質(zhì)激素類藥和解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥等。見圖1。聯(lián)合多種中藥藥理作用關(guān)聯(lián)分析頻次，使用最多的是活血化瘀劑和補(bǔ)益劑等。見圖2。

3?討論

3.1?參芎葡萄糖注射液主要用藥人群為中老年人群

通過對(duì)全國39家三甲醫(yī)院HIS相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，8?316例參芎葡萄糖注射液使用患者中，大部分患者為45歲以上的中老年人群，占總?cè)藬?shù)的68.8%，這與中老年人生理病理進(jìn)程有關(guān)，隨著機(jī)體功能衰減，老年人對(duì)藥物的敏感性及耐受性較成人也會(huì)發(fā)生較大的變化，因此更加需要臨床用藥的合理性和安全性[6-7]，但本藥的用藥說明書中關(guān)于老年患者特殊用法用量未作明確規(guī)定，且不良反應(yīng)僅提供不穩(wěn)定性心絞痛及慢性肺心病患者在14?d療程內(nèi)未見不良反應(yīng)，僅聲明“應(yīng)遵醫(yī)囑”，可能存在安全用藥隱患，故建議制藥企業(yè)在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上盡可能詳細(xì)描述用藥指導(dǎo)，根據(jù)研究進(jìn)展適時(shí)更新藥品說明書;藥品監(jiān)管部門也應(yīng)加強(qiáng)管理，為老年患者用藥規(guī)范起到指導(dǎo)作用。

3.2?參芎葡萄糖注射液的患者診斷基本符合說明書適應(yīng)證

通過對(duì)使用參芎葡萄糖注射液患者臨床適應(yīng)證的分析，發(fā)現(xiàn)參芎葡萄糖注射液的患者診斷基本符合說明書適應(yīng)證，且在臨床應(yīng)用的病種十分廣泛，主要應(yīng)用于心腦血管疾病、骨科疾病、腎臟疾病、炎癥性疾病等領(lǐng)域，這是因?yàn)槿毖匝芗膊〉陌l(fā)病部位不同，會(huì)導(dǎo)致不同組織器官的損傷。研究表明[8-9]，丹參素不僅能明顯抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高，同時(shí)也可以明顯抑制血管緊張素Ⅱ的心肌或纖維細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高，表明丹參素可能通過抑制血管緊張素Ⅱ所介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高，從而抑制抑制心肌細(xì)胞肥大和心肌成纖維細(xì)胞的增殖，改善心血管功能，且丹參素和川芎嗪聯(lián)合應(yīng)用[10]對(duì)心臟具有更強(qiáng)的復(fù)興肌力作用，改善血液流變學(xué)，抗心肌缺血、缺氧、抗腦缺血，對(duì)心絞痛、心肌梗死、缺血性中風(fēng)、血栓閉塞性脈管炎、腦梗死等心腦血管疾病有明顯的療效。在骨科疾病中，參芎葡萄糖注射液多應(yīng)用于椎間盤突出癥、老年椎動(dòng)脈型頸椎病及斷指再生等[11]，這是因?yàn)榇ㄜ亨嚎梢酝ㄟ^抑制細(xì)胞白細(xì)胞介素（IL-1β）等多種炎性反應(yīng)因子表達(dá)，增加膠原基因及蛋白等椎間盤基質(zhì)成分合成，促進(jìn)神經(jīng)生長因子表達(dá)，同時(shí)丹參通過抑制血管痙攣，改善組織細(xì)胞缺血缺氧狀態(tài)，促進(jìn)組織修復(fù)再生，二者協(xié)同對(duì)骨關(guān)節(jié)局部瘀血、水腫及疼痛有較大改善，因此也常用于預(yù)防外傷或骨折術(shù)后靜脈血栓的形成。在腎臟疾病中，參芎葡萄糖注射液多應(yīng)用于慢性腎功能衰竭、糖尿病腎病等[12]，這是基于參芎葡萄糖注射液的有效成分對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞前列腺素生成、活化的促進(jìn)作用，從而提高腎臟的血流量，并同時(shí)改善氧自由基富集，降低了腎小球內(nèi)高壓、高凝等病理損傷，延緩腎小球及周圍組織纖維化。

本研究中我們還發(fā)現(xiàn)參芎葡萄糖注射液臨床也應(yīng)用較多超說明書適應(yīng)證疾病，如炎癥性疾病、高血壓、惡性腫瘤、腎功能不全。從西醫(yī)角度，可能與丹參素和鹽酸川芎嗪豐富的藥理作用與臨床眾多疾病的共同病理基礎(chǔ)相適應(yīng)有關(guān)，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明[13-16]，參芎葡萄糖注射液可以降低炎性因子TNF-α、IL-6水平，升高抗炎因子IL-10水平，有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，這是該藥廣泛治療炎癥性疾病的一個(gè)重要作用機(jī)制;此外，丹參素能夠有效的抑制強(qiáng)致癌劑溴化乙錠嵌入DNA的堿基對(duì)中，阻止了致癌劑與DNA結(jié)合，因此具有抗腫瘤作用;并且，丹參素保護(hù)肝細(xì)胞增加損傷肝臟的自我修復(fù)的同時(shí)，減少肝星狀細(xì)胞的增殖，促其凋亡，減少炎性因子及膠原生成，減少肝纖維化的促發(fā)因素。因此，建議根據(jù)該藥的藥理作用，將說明書適應(yīng)證增添相應(yīng)的疾病病理基礎(chǔ)分類，以此明確該藥的用藥診斷，規(guī)范臨床用藥。從中醫(yī)角度，參芎葡萄糖注射液臨床應(yīng)用主要基于中醫(yī)辨證論治、異病同治思路，參芎葡萄糖注射液為化學(xué)藥品制劑，其成分丹參素、川芎嗪為中藥丹參、川芎的重要成分，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛等功效，凡辨證為血瘀和（或）氣滯者皆可“對(duì)癥”用藥。因此，建議該藥依據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論，規(guī)范臨床證型，加強(qiáng)臨床辨證施治，進(jìn)一步明確臨床應(yīng)用范圍。

3.3?參芎葡萄糖注射液多合并藥理相似藥物

參芎葡萄糖注射液主要患者群體為中老年人，通常機(jī)體功能較差、多種基礎(chǔ)病共存、并發(fā)癥較多，臨床聯(lián)合用藥具有多樣性、復(fù)雜性。參芎葡萄糖注射液與單個(gè)藥物聯(lián)合用藥中，西藥以阿司匹林頻率最高，中藥以疏血通注射液頻率最高;聯(lián)合多種藥理作用關(guān)聯(lián)分析中，西藥以抗生素類頻率最高，中藥以活血化瘀藥頻率最高。研究表明[17-18]，小劑量阿司匹林能抑制血小板聚集，而且可以抑制動(dòng)脈管壁上脂肪類沉積斑的形成，從而預(yù)防血管內(nèi)血栓形成;疏血通注射液為純中藥制劑，具有活血化瘀、抗凝、抑制血小板聚集與黏附、促進(jìn)纖維蛋白原溶解的作用，可有效改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，并可減少血脂濃度，改善腦血液微循環(huán)，上述兩藥與參芎葡萄糖注射液的藥理作用相似，是通過加疊加藥物抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、增加血流量等作用，從而提高臨床治療效果，但臨床中并不鼓勵(lì)同類藥物過多應(yīng)用，可能會(huì)增加用藥不良反應(yīng)發(fā)生，影響臨床治療的安全性、優(yōu)效性、經(jīng)濟(jì)性。研究還發(fā)現(xiàn)，參芎葡萄糖注射液聯(lián)合西藥藥理中與抗生素關(guān)聯(lián)性最大，主要是通過控制病灶感染，降低血液濃度，改善微循環(huán)，往往應(yīng)用于治療肺源性心臟病[19]。需要注意的是，藥物聯(lián)合雖然可以通過協(xié)同作用增強(qiáng)療效，但也可以導(dǎo)致藥物之間的拮抗作用，降低療效，或者產(chǎn)生毒性等不良反應(yīng)[20]。因此，臨床用藥時(shí)應(yīng)該以用藥安全為前提，合理控制聯(lián)合藥物的種類，以期達(dá)到藥效增強(qiáng)治愈疾病的目的。

4?小結(jié)

本文基于全國19家三甲醫(yī)院信電子醫(yī)療數(shù)據(jù)的8?318例患者的一般信息、診斷信息、臨床用藥信息進(jìn)行分析，具有信息真實(shí)、可靠等特點(diǎn)，但由于HIS數(shù)據(jù)為回顧性數(shù)據(jù)，難免存在樣本量有限、未知因素影響等局限性，因此，本研究結(jié)果僅作為基礎(chǔ)信息為臨床用藥和今后深入研究提供參考。從信息分析總體來看參芎葡萄糖注射液臨床應(yīng)用廣泛，但也存在超說明書用藥，建議藥企進(jìn)一步完善說明書適應(yīng)證等信息，進(jìn)一步深入?yún)④浩咸烟亲⑸湟旱淖C候研究，同時(shí)加強(qiáng)醫(yī)師處方用藥規(guī)范，以此提高臨床用藥的科學(xué)性、合理性、安全性。

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（2019-12-10收稿?責(zé)任編輯：徐穎）

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFC1707400，2018YFC1707410）作者簡介：王晶瑩（1992.03—），女，博士研究生，醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合眼科學(xué)，E-mail：wangjingying56@163.com通信作者：劉峘（1968.10—），女，博士，副研究員，研究方向：中醫(yī)藥循證評(píng)價(jià)，E-mail：huananne@sina.com