呂厚寬，莊文輝，黃一桂，許玫莎

?？谑械谌嗣襻t(yī)院1藥劑科，2呼吸科，海口571100

2015年，中國新發(fā)肺癌73.3萬例，死亡61.0萬例，發(fā)病率和病死率均居所有惡性腫瘤之首[1]。多數(shù)患者被確診時已屬于晚期，手術(shù)效果較差，治療以放射治療和藥物化療為主，療效不甚理想[2]。隨著腫瘤基礎(chǔ)研究的深入，越來越多關(guān)于腫瘤增殖、免疫耐受及免疫逃逸的機制被闡明，新的免疫治療靶點被發(fā)現(xiàn)[3]。程序性死亡受體-1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）廣泛表達(dá)于活化的免疫細(xì)胞表面，參與自身免疫耐受，而其配體程序性死亡受體配體-1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）是一種負(fù)性免疫共刺激分子，高表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞表面，如非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、黑色素瘤及卵巢癌等[4]，與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸密切相關(guān)。本研究應(yīng)用納武利尤單抗（nivolumab）對43例一線化療無效或復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者進(jìn)行治療和隨訪，以期為臨床更好的治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年1—12月?？谑械谌嗣襻t(yī)院診治的86例晚期NSCLC患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC；②TNM分期[6]為ⅢB～Ⅳ期；③經(jīng)過鉑類化療藥物為主的治療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因任何原因要求退出研究者；②合并其他系統(tǒng)原發(fā)腫瘤；③美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）[5]評分≥2分。將86例NSCLC患者分為對照組（43例）和研究組（43例），兩組患者年齡、性別、病理類型、TNM分期、ECOG評分等基線特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 治療方案

對照組采用多西他賽治療，每次劑量為75 mg/m2靜脈滴注1 h，每3周用藥1次。研究組采用納武利尤單抗治療，每次劑量為3 mg/kg靜脈滴注1 h，每2周用藥1次，直到患者出現(xiàn)不耐受或疾病進(jìn)展。所有患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時均給予相應(yīng)的對癥治療。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

療效評價標(biāo)準(zhǔn)參考實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（1.1版）[7]，所有患者均在治療9周首次進(jìn)行療效評價，然后每6周評價1次，其中病灶完全消失為完全緩解（CR），病灶最大直徑減少超過30%為部分緩解（PR），病灶最大直徑增加超過20%或出現(xiàn)新的病灶為疾病進(jìn)展（PD），病情穩(wěn)定（SD）指病灶緩解未達(dá)到PR而疾病進(jìn)展未達(dá)到PD?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%?；颊卟涣挤磻?yīng)參考WHO抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[8]，由責(zé)任醫(yī)師和護士在用藥期間負(fù)責(zé)嚴(yán)密觀察和報告。

1.4 隨訪方法

隨訪從患者接受治療開始，隨訪終點為患者死亡，患者出院后每2周進(jìn)行1次電話或門診隨訪。最終隨訪0.6～13.1個月，截止時間為2019年4月20日。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用Mann-WhitneyU檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-rank進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

對照組總有效率為9.30%（4/43），與研究組的20.93%（9/43）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.266，P=0.132）。但研究組患者的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U=168.000，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的療效[ n（%）]

2.2 不良反應(yīng)的比較

研究組患者脫發(fā)、貧血、肌肉疼痛及中性粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。其中研究組患者肌肉疼痛和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均為0。（表2）

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.3 生存分析

隨訪0.6～13.1個月后，失訪0例。對照組患者中位生存時間為4.200個月（95%CI：2.787～5.613），1年累積生存率為6.98%；研究組患者中位生存時間為2.800個月（95%CI：2.029～3.571），1年累積生存率為18.60%。Log-rank檢驗顯示，兩組患者生存情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.070，P=0.792）。（圖1）

圖1 研究組（n=43）與對照組（n=43）患者的生存曲線

3 討論

多西他賽作為一線化療失敗或復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者的二線化療藥物，應(yīng)用于臨床已經(jīng)有20年[9]。楊罡和李勁[10]的Meta分析報道患者中位生存時間為5.6個月，1年總生存率僅為3.6%，因此多西他賽對這類患者預(yù)后改善效果仍然較差。近年來，免疫治療成為腫瘤研究的熱點領(lǐng)域，新的機制及新的作用靶點不斷被發(fā)現(xiàn)[11]。

免疫逃逸是腫瘤細(xì)胞難以被清除的重要原因[12]。Konishi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1廣泛表達(dá)于NSCLC細(xì)胞表面，通過多種機制參與了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。Chen等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)上調(diào)增加了白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）的分泌，而后者可介導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxicity T lymphocyte，CTL）的凋亡。Cao等[15]研究指出，PD-L1表達(dá)上調(diào)會下調(diào)鈣黏蛋白（calcium adhesion protein，CAP）的表達(dá)，對腫瘤細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及免疫逃逸起到了促進(jìn)作用。此外，PD-1/PD-L1還可以影響T細(xì)胞能量代謝，導(dǎo)致CTL能量耗竭而提前凋亡[16]。

本研究結(jié)果顯示，對照組總有效率為9.30%，與以往文獻(xiàn)報道[17]結(jié)果接近，研究組總有效率為20.93%，兩組患者療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。而對照組與研究組患者1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.070，P=0.792）。提示整體上納武利尤單抗是能夠使NSCLC患者獲益的，但有效率仍然較低。因此，有學(xué)者指出，臨床上可以通過免疫組化技術(shù)篩選PD-L1表達(dá)水平高的患者，以提高患者對納武利尤單抗的有效率[18]。但是，由于腫瘤具有異質(zhì)性，尤其是晚期NSCLC或經(jīng)過化療的患者，目前的方法仍難以反映患者腫瘤細(xì)胞整體的PD-L1表達(dá)水平，無法實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化檢測，從而預(yù)測患者對納武利尤單抗的反應(yīng)性[19]。

由于本研究所選取患者均經(jīng)過了鉑類一線化療方案的治療，患者免疫功能可能低于常人，CTL對PD-L1表達(dá)下調(diào)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用可能較低[20]。生存分析結(jié)果顯示，對照組中位生存時間（4.20個月）長于研究組（2.80個月），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.070，P=0.792）。因此，研究治療NSCLC的納武利尤單抗聯(lián)合用藥同樣重要，對于免疫功能較差的患者，多西他賽等細(xì)胞毒性藥物在短期內(nèi)對控制腫瘤細(xì)胞增殖仍然是有效，甚至優(yōu)于PD-L1抑制劑。Hellmann等[21]研究發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗聯(lián)合厄洛替尼治療晚期NSCLC的客觀有效率可達(dá)47.37%（18/38）。

納武利尤單抗為人源化單克隆抗體，同其他治療型單克隆抗體藥物一樣，毒性遠(yuǎn)小于普通化療藥物，更容易被患者接受。本研究結(jié)果顯示，研究組脫發(fā)、貧血、肌肉疼痛及中性粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），提示納武利尤單抗安全性較好。

綜上所述，納武利尤單抗安全性較好，可使一線化療失敗或復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者獲益。