姜麗，劉明賀，喬延國(guó)

解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心1南樓二科，2干一科，北京100039

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是來(lái)源于淋巴組織的惡性腫瘤[1]，約占全部淋巴瘤的90%，老年NHL患者對(duì)化療耐受性差，3年生存率僅35%～40%[2]。多數(shù)NHL來(lái)源于B淋巴細(xì)胞，而90%～95%的B淋巴細(xì)胞可表達(dá)CD20抗原。利妥昔單抗是一種CD20單克隆抗體，可與B細(xì)胞表面CD20抗原特異性結(jié)合，發(fā)揮細(xì)胞毒作用，促使CD20陽(yáng)性細(xì)胞溶解，抑制其增殖、分化，并誘導(dǎo)其凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[3-4]。本研究探討利妥昔單抗注射液治療老年NHL患者的療效和安全性，分析其對(duì)患者免疫功能和腫瘤相關(guān)指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月至2019年3月解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心收治的老年NHL患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為初診病例，經(jīng)組織病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、淋巴細(xì)胞結(jié)檢查證實(shí)為B細(xì)胞NHL，CD20表達(dá)陽(yáng)性；②年齡≥65歲；③生存時(shí)間＞6個(gè)月；④肝腎功能正常；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①白血病、骨髓異常增生綜合征等其他血液腫瘤；②妊娠期或哺乳期女性；③合并精神疾?。虎車?yán)重肝腎功能不全。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例老年NHL患者，根據(jù)治療方法的不同分為觀察組和對(duì)照組，每組40例，觀察組患者接受化療聯(lián)合利妥昔單抗注射液治療，對(duì)照組患者僅接受化療。觀察組中男25例，女15例；年齡65～78歲，中位年齡72歲；病程0.1～3年，平均（1.52±0.34）年；病理類型：彌漫性大B細(xì)胞性NHL 19例，濾泡性NHL 12例，胃黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosal-associated lymphoid tissue，MALT）NHL 6例，慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性NHL 3例；Ann Arbor臨床分期：ⅡA期6例，ⅡB期9例，ⅢA期11例，ⅢB期10例，ⅣA期4例。對(duì)照組中男27例，女13例；年齡65～79歲，中位年齡71歲；病程0.2～3年，平均（1.55±0.37）年；病理類型：彌漫性大B細(xì)胞性NHL 17例，濾泡性NHL 13例，胃MALT NHL 7例，慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性NHL 3例；Ann Arbor臨床分期：ⅡA期7例，ⅡB期10例，ⅢA期12例，ⅢB期9例，ⅣA期2例。兩組患者性別、年齡和病理類型等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受單純化療，環(huán)磷酰胺800 mg/m2+長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2+吡柔比星40 mg/m2靜脈滴注，3天1次，同時(shí)口服醋酸潑尼龍每天60 mg，7天1個(gè)療程，每4周1次，共4周期。觀察組患者在對(duì)照組單純化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗375 mg/m2靜脈滴注，化療第1天使用，每周1次，每4周1次，共4周期。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）1.1[5]對(duì)兩組患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②化療前后采集兩組患者空腹靜脈血3～5 ml，采用免疫比濁法檢測(cè)免疫球蛋白（immunoglobulin G，IgG）、IgA、IgM及補(bǔ)體3（C3）、C4水平；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）檢測(cè)血清胸腺嘧啶核苷激酶-1（thymidine kinase-1，TK-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，Beckman Coulter AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平。③國(guó)際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]，分為0～4級(jí)，分級(jí)越高，代表不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者臨床總有效率為70.0%（28/40），高于對(duì)照組患者的47.5%（19/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者IgG、IgA、IgM、C3和C4水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IgG、IgA、IgM、C3和C4水平均低于本組治療前，且觀察組患者C3、C4水平均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者IgG、IgA和IgM水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)的比較（g/L，±s）

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)的比較（g/L，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)IgG IgA IgM C3 C4時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=40）19.25±2.65 17.54±2.05a 3.12±0.56 2.65±0.52a 2.35±0.37 1.99±0.25a 1.49±0.35 0.93±0.27a b 0.69±0.21 0.21±0.05a b對(duì)照組（n=40）19.29±2.35 18.35±2.01a 3.15±0.61 2.71±0.55a 2.39±0.38 2.05±0.27a 1.51±0.37 1.35±0.31a 0.67±0.25 0.39±0.09a

2.3 TK-1、VEGF、LDH水平的比較

治療前，兩組患者TK-1、VEGF和LDH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者TK-1、VEGF、LDH水平均低于本組治療前，且觀察組患者TK-1、VEGF、LDH水平均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和心律失常，治療期間白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、肝功能損害和脫發(fā)發(fā)生率的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表3 兩組患者治療前后TK-1、VEGF、LDH水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后TK-1、VEGF、LDH水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)TK-1（pg/ml）VEGF（pg/ml）LDH（U/L）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=40）4.01±0.29 1.82±0.13a b 313.02±24.01 118.36±10.99a b 355.49±60.16 65.04±9.06a b對(duì)照組（n=40）4.13±0.51 2.52±0.32a 319.09±26.27 205.23±15.27a 346.47±50.15 111.23±15.09a

表4 兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

NHL是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，感染、接觸放射線、化學(xué)物質(zhì)等因素均可導(dǎo)致NHL，其發(fā)病率逐年升高，且隨年齡的增長(zhǎng)而升高，60歲以上老年患者占NHL總例數(shù)的38.6%，且平均生存率低于60歲以下患者[7-8]。化療是NHL最主要的治療方式，CHOP是標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，臨床緩解率為51%～54%，長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展生存率為49%[9]。但治療過(guò)程中，部分患者可出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高達(dá)65%[10-11]。因此，如何改進(jìn)NHL治療方案，是提高老年NHL臨床療效的關(guān)鍵。

利妥昔單抗是一種嵌合鼠抗人單克隆抗體，與B淋巴瘤細(xì)胞膜CD20抗原特異性結(jié)合后，通過(guò)補(bǔ)體與介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性引發(fā)B細(xì)胞溶解，最終達(dá)到抗腫瘤目的[14-16]。研究顯示，常規(guī)化療藥物不僅可殺傷表達(dá)CD20抗原淋巴瘤細(xì)胞，還可殺傷正常B淋巴細(xì)胞，但90%的NHL組織可表達(dá)CD20抗原，正常組織中則不表達(dá)[12-13]。因此，利妥昔單抗可高效殺傷NHL患者腫瘤細(xì)胞且不傷害正常B淋巴細(xì)胞，可延長(zhǎng)NHL患者無(wú)進(jìn)展生存期，研究顯示，利妥昔單抗可提高B淋巴細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性[17-18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者利妥昔單抗聯(lián)合化療的有效率達(dá)70.0%，明顯高于單獨(dú)化療的對(duì)照組，同時(shí)不增加治療期間白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、肝功能損害和脫發(fā)的發(fā)生率，表明利妥昔單抗具有提高NHL化療效果，且不增加化療不良反應(yīng)。

老年NHL患者機(jī)體免疫功能異常，免疫功能低下可導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者IgG、IgA、IgM、C3和C4水平均低于本組治療前，且觀察組患者C3、C4水平均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明利妥昔單抗可降低補(bǔ)體水平。補(bǔ)體作為機(jī)體免疫系統(tǒng)重要組成部分，能協(xié)同K細(xì)胞和抗體殺傷腫瘤細(xì)胞，補(bǔ)體C3、C4可在腫瘤細(xì)胞活化階段發(fā)揮重要作用，在機(jī)體細(xì)胞免疫功能降低時(shí)，體液免疫功能增加，C3、C4水平相應(yīng)增加，利妥昔單抗通過(guò)補(bǔ)體依賴性發(fā)揮作用，因此C3、C4水平降低更為明顯。TK-1是參與嘧啶合成的關(guān)鍵激酶，具有調(diào)控細(xì)胞周期作用，因此，TK-1水平可反映細(xì)胞增殖狀況。VEGF是血管生成因子，可促進(jìn)血管形成，增加腫瘤細(xì)胞侵襲性，在多種惡性腫瘤組織中表達(dá)水平較高[19-20]。LDH是糖降解酶，在人體各組織細(xì)胞和體液中分布廣泛，當(dāng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變后，腫瘤細(xì)胞基因突變導(dǎo)致控制失調(diào)，LDH合成增多，引起血清LDH水平升高，NHL細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)，對(duì)周圍組織侵襲和浸潤(rùn)時(shí)可刺激正常組織釋放大量LDH，血清LDH水平可反應(yīng)NHL增殖活性。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者TK-1、VEGF、LDH水平均低于本組治療前，且觀察組患者TK-1、VEGF、LDH水平均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明利妥昔單抗對(duì)腫瘤新生血管和細(xì)胞增殖均有明顯抑制作用，因此聯(lián)合化療可有效抑制腫瘤進(jìn)展。

綜上所述，利妥昔單抗注射液聯(lián)合化療治療老年NHL患者療效顯著，可明顯抑制腫瘤增殖和侵襲性，保護(hù)免疫系統(tǒng)，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。