汪 濤，曹 雪，陳 令，周海平，秦海芳

(常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇 常州 213164)

光熱治療是一種新型腫瘤治療技術(shù)，光熱染料在特定波長光的照射下，產(chǎn)生局部高溫，使腫瘤細(xì)胞壞死凋亡，具有治療時(shí)間短、療效明顯、毒副作用小等特點(diǎn)[1-3]。Cypate是一種新型酞菁類近紅外染料，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，肝毒性低，細(xì)胞毒性小，量子產(chǎn)率和光熱轉(zhuǎn)換效率高的優(yōu)勢，可廣泛應(yīng)用于脂質(zhì)體、膠束、介孔硅納米粒等納米靶向遞藥系統(tǒng)開展光熱治療[4-5]。

圖1 Cypate的結(jié)構(gòu)式

Cypate化學(xué)名為3-(2-羧基乙基)-2-{(1E,3E,5E,7E)-7-[3-(2-羧基乙基)-1,1-二乙基-1,3-二氫-2H-2-苯并[e]吲哚]1-1,3,5-庚三烯基}-1,1-二甲基-1H-2H-3-苯并[e]吲哚，分子結(jié)構(gòu)式如圖1。

目前對于Cypate的合成方法如下[6-7]：以由戊二烯醛縮二苯胺鹽酸鹽(2)在乙酸酐的作用下合成N-苯基-N-(1e，3e，5e)-5(苯基亞胺)戊-1,3-二烯基-1-基)乙酰胺(3)；由1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚(4)與3-溴丙酸反應(yīng)得到3-(2-羧基-乙基)-1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚溴化鹽(5)；最后由(3)和(5)縮合反應(yīng)得到Cypate(1)，見圖2。該合成方法存在一定的缺陷：①中間體(3)的合成過程需要用到乙酸酐，乙酸酐為易制毒化學(xué)品，采購和管理嚴(yán)格且繁瑣，反應(yīng)過程中生成副產(chǎn)物乙酸，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)品分離提純相對困難，且乙酸酐反應(yīng)不完全；②(3)和(5)的縮合需要在甲醇中回流16 h，反應(yīng)不完全，收率僅為61%，且純度不高。

圖2 Cypate的合成路線Fig.2 Synthetic route of Cypate

本文對現(xiàn)有方法進(jìn)行工藝優(yōu)化，開發(fā)了新的高效合成方法：在步驟一中以乙酰氯替代乙酸酐，反應(yīng)時(shí)間也縮短為0.5 h，解決了反應(yīng)不完全和原料來源的問題；在步驟三中將(3)和(5)在微波條件下進(jìn)行縮合，具有操作簡便、效率高和環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，有利于Cypate的快速制備和應(yīng)用。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

DF-101S集熱式磁力攪拌器(力辰科技有限公司)；XH-100B微波合成儀(北京祥鵠科技發(fā)展有限公司)；ZF-8型四用紫外線分析儀(上海嘉鵬科技有限公司)；RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(南京文爾儀器有限責(zé)任公司)；300 MHz核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，美國Bruker公司)。所用試劑和溶劑均采購于國內(nèi)試劑公司，純度為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 N-苯基-N-(1e，3e，5e)- 5(苯基亞胺)戊-1,3-二烯基-1-基)乙酰胺(3)的合成

將戊二烯醛縮二苯胺鹽酸鹽(2)(2.9 g，10 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.7 g，21 mmol)置于反應(yīng)瓶中，加入25 mL二氯甲烷攪拌均勻，并冷卻至0～5℃；向反應(yīng)瓶中滴加乙酰氯(0.86 g，11 mmol)與5 mL二氯甲烷的混合液；然后升至室溫?cái)嚢?.5 h，并利用薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完全；向反應(yīng)瓶中加水20 mL攪拌均勻，分離出有機(jī)層，將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮得到油狀物2.84 g，收率95.9%。

1.2.2 3-(2-羧基-乙基)-1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚鹽(5)的合成

將1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚(4)(4.2 g，20 mmol)、3-溴丙酸(6.1 g，40 mmol)和碘化鉀(6.7 g，40 mmol)加入盛有30 mL鄰二氯苯的反應(yīng)瓶中；加熱至110℃溫度條件下反應(yīng)16 h；冷卻至室溫，加入甲基叔丁基醚20 mL，析出固體，過濾，濾餅以甲基叔丁基醚洗滌，真空干燥，得到7.6 g棕色固體，收率92.5%。

1.2.3 Cypate(1)的合成

將中間體5(1.2 g，3.0 mmol)和乙酸鈉(0.45 g，5.5 mmol)加入盛有10 mL乙腈/水的混合液(乙腈和水的體積比為19∶1)的反應(yīng)瓶中，緩慢加入含有中間體3(0.78 g，2.7 mmol)的5 mL乙腈稀釋溶液。采用微波功率300 W，70℃溫度條件下反應(yīng)20 min。濃縮，依次用乙酸乙酯洗滌、5%鹽酸洗滌，并用乙腈/水混合液(乙腈和水的體積比為3∶7)重結(jié)晶，真空干燥得到深墨綠色固體1.53 g，產(chǎn)率為91.3%。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6) δ 8.21 (d,2H,J=7.5Hz)，8.00～8.03 (m,4H)，7.91～7.95 (m,2H),7.70 (d,3H,J=7.0 Hz),7.61～7.63 (m,2H)，7.46～7.48 (m,2H)，6.42～6.55 (m,4H)，4.40 (s,4H)，2.64 (t,2H,J=6.5 Hz)，1.86 (s,12H)。

2 結(jié)果與討論

微波輔助下通過縮合反應(yīng)合成Cypate：現(xiàn)有方法中，中間體3與中間體5縮合需要在甲醇中回流16 h，反應(yīng)不完全，收率僅61%[6]。由于微波輔助方法具有高效快速的特點(diǎn)，已在有機(jī)合成中廣泛應(yīng)用[8-9]。經(jīng)過研究表明，微波輔助可促進(jìn)該縮合反應(yīng)并提高收率，見表1。通過篩選，獲得了最優(yōu)反應(yīng)條件(序號10)。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

3 結(jié)論

本文研究了新型光熱染料Cypate的合成工藝，通過三步反應(yīng)制備，總收率為80.9%。優(yōu)化后的工藝提高了中間體的收率，并通過微波輔助方法制備Cypate，具有原料易采購、操作簡便、成本低廉、綠色環(huán)保諸多優(yōu)勢，適合快速制備和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。