黃小瑩，范麗明，姜玉欽

(1.河南應(yīng)用技術(shù)職業(yè)學(xué)院，河南 鄭州 450042；2.河南師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453007)

達比加群酯(Dabigatran etexilate, 5)，又名泰畢全，化學(xué)名3-((2-((4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)苯基氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)的一種直接凝血酶抑制劑。2010年，獲得美國FDA批準用于非瓣膜房顫患者的卒中和全身的栓塞預(yù)防[1-2]。達比加群酯是可口服的、強效、直接凝血酶抑制劑。與華法林相比，具有幾個潛在的優(yōu)勢，包括劑量固定，不需要血液凝固監(jiān)測，以及降低藥物相互作用的傾向。其中在一項針對非瓣膜性房顫患者的大型III期實驗中，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的達比加群酯劑量(150 mg，每日兩次)優(yōu)于華法林預(yù)防中風(fēng)和全身性麻痹。在已進行實驗和臨床研究中均表現(xiàn)出良好的療效及藥動學(xué)特性，達比加群酯是口服抗凝血藥物研究的一大進步[3-5]。3-[[2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯是制備達比加群酯的關(guān)鍵中間體(圖1)，其生產(chǎn)成本的高低及質(zhì)量對達比加群酯影響很大，因此我們對其制備工藝進行了研究[6-7]。

圖1 達比加群酯中間體的合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸、亞硫酸氫鈉、氯乙醛、對氨基苯腈、3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯、N,N-羰基二咪唑、乙酰氯、對甲苯磺酸、三乙胺、氯甲酸正己酯；乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、丙酮、四氫呋喃、正己烷、三氯甲烷等均為分析試劑。

FA2004電子天平；Thermo Ultimae 3000高效液相色譜儀；雷磁PHS-3C型pH計；DZF-6020真空干燥箱。

1.2 化合物(2)合成或制備

在配有溫度計的200 mL三頸圓底燒瓶中，化合物1(5.0 g，0.030 mol)和亞硫酸氫鈉(9.37 g，0.090 mol)，加入純水100 mL，加熱反應(yīng)至80℃，緩慢滴加氯乙醛(5.85 g，0.075 mol)，TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，降溫，減壓旋蒸濃縮后加乙腈析晶，抽濾得到5.97 g化合物2，收率89.1%，液相純度90.5%。1H NMR(600 MHz，DMSO-d6) δ：12.78(s，1H)，8.22(d，J = 1.2 Hz，1H)，7.93(dd，J = 9.0，1.2 Hz，1H)，7.69(d，J = 9.0 Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.91(s，3H)；13C NMR(150 MHz，DMSO-d6) δ：168.2，152.2，141.7，139.4，125.3，124.7，121.7，111.0，37.1，31.0。HR MS: m/z Calcd for C10H9ClN2O2(M+H)+225.0431，found 225.0422。

1.3 化合物(3)合成或制備

在配有溫度計的200 mL三頸圓底燒瓶中加入化合物2(5.0 g，0.022 mol)，加入二氯甲烷100 mL，加入三乙胺4.45 g，5℃條件下反應(yīng)，緩慢滴入溶有對氨基苯腈(2.60 g，0.022 mol)的二氯甲烷溶液，回流反應(yīng)，然后降溫，低溫條件下加入CDI(3.56 g，0.022 mol)、再緩慢滴入溶有3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(3.49 g，0.018 mol)的二氯甲烷溶液，TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，體系萃取，有機相無水硫酸鈉干燥、減壓旋干即得8.73 g化合物3 粗品 ，收率82.3 %，粗品3用異丙醇精制，最終收率80.4 %，液相純度98.4 %。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ：8.38(d，J = 4.0 Hz，1H)，7.54(t，J = 8.0 Hz，1H)，7.47(d，J =8.0 Hz，3H)，7.40(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.25(t，J = 4.0 Hz，1H)，7.17(dd，J = 8.0，4.7 Hz，1H)，7.11(dd，J = 8.0，5.3 Hz，1H)，6.89(d，J = 8.0 Hz，1H)，6.82(d，J = 12.0 Hz，2H)，4.59(d，J = 4.0 Hz，2H)，4.22(t，J = 8.0 Hz，2H)，3.97(q，J = 12.0 Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.68(t，J = 8.0 Hz，2H)，1.12(t，J =8.0 Hz，3H)；13C NMR (150 MHz，DMSO-d6) δ:171.5，170.8，156.5，153.8，152.2，149.2，141.3，138.4，137.7，133.8，129.8，123.3，122.6，121.7，120.9，120.0，112.8，110.0，97.1，60.5，44.8，33.5，30.4，14.4。HR MS: m/z Calcd for C27H26N6O3(M+H)+482.2145，found 483.2115。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溶劑對化合物2收率的影響

首先該反應(yīng)選擇在不同的溶劑中進行，除溶劑外，其余反應(yīng)條件均保持一致，通過比較反應(yīng)間和計算化合物2收率得到表1所示結(jié)果。

表1 反應(yīng)溶劑對化合物2收率的影響

從表1中可以看出，反應(yīng)在水中的效果最好，收率達到了89.5 %。實驗中發(fā)現(xiàn)，化合物2在水中易溶，在其他溶劑中，溶解效果不好。因此在選定的投料量不變的情況下，水為最佳反應(yīng)溶劑。

2.2 亞硫酸氫鈉用量對化合物2收率的影響

首先該反應(yīng)選擇在不同亞硫酸鈉用量條件下進行，其余反應(yīng)條件均保持一致，研究不同亞硫酸鈉用量對化合物2收率及含量的影響，如表2。

表2 亞硫酸鈉用量對化合物2收率的影響

由表2可知，不加亞硫酸氫鈉的反應(yīng)實驗結(jié)果最差，反應(yīng)收率僅為5.3%。當(dāng)亞硫酸氫鈉量為3.0 eq時，收率達到87.5%，產(chǎn)品純度達到81.7%，反應(yīng)結(jié)果較好。繼續(xù)增加亞硫酸氫鈉用量，反應(yīng)收率沒有大幅度增高。因此，為了節(jié)約成本，并且減少亞硫酸氫鈉的殘留選擇亞硫酸氫鈉為3.0 eq。

2.3 反應(yīng)溫度對化合物2收率的影響

實驗發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度不同，關(guān)環(huán)反應(yīng)的產(chǎn)物收率和純度也不同。實驗表3顯示不同反應(yīng)溫度對化合物2收率的影響。

表3 反應(yīng)溫度對化合物2收率的影響

由表3可知，在反應(yīng)其他條件一定，隨著反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)收率提高，當(dāng)反應(yīng)溫度設(shè)定為80℃時，反應(yīng)收率達到81.2%，產(chǎn)物純度86.6%以上。當(dāng)溫度選擇大于80℃是反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度下降，有副反應(yīng)的發(fā)生。從生產(chǎn)成本考慮選擇反應(yīng)溫度為80℃。

2.4 反應(yīng)物料物質(zhì)的量比對化合物2收率的影響

保持其他參數(shù)和條件一致，對反應(yīng)物料物質(zhì)的量比對化合物2收率的影響進行研究，得到結(jié)果如圖表4。

表4 反應(yīng)物料物質(zhì)的量比對化合物2收率的影響

由表4可以看出，當(dāng)氯乙醛的投料量2.5 eq以下時，反應(yīng)收率隨著氯乙醛量的增加有明顯提高，提高了反應(yīng)收率，而2.5 eq以上時，收率變化不大，加大用量并不能有效地提高收率，所以氯乙醛的用量2.5 eq為最佳選擇。

2.5 反應(yīng)溫度對化合物3收率的影響

實驗發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度不同，所得氰基中間體的收率和純度也不同。實驗表5顯示不同反應(yīng)溫度對化合物2收率的影響。

表5 反應(yīng)溫度對化合物3收率的影響

由表5可知，當(dāng)反應(yīng)溫度為5 ℃時，反應(yīng)收率為87.4%，產(chǎn)品純度達到83.1%。該反應(yīng)結(jié)果比較理想，因此該步反應(yīng)最佳反應(yīng)溫度為5℃。另外，該反應(yīng)在加入原料過程中會劇烈放熱，因此在加入對氰基苯胺和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯時應(yīng)緩慢加入，邊加邊攪拌，控制在低溫環(huán)境。

2.6 反應(yīng)物料物質(zhì)的量比對化合物3收率的影響

保持其他參數(shù)和條件一致，對反應(yīng)物料物質(zhì)的量比對化合物3收率的影響進行研究，得到結(jié)果如圖表6。

表6 反應(yīng)物料物質(zhì)的量比對化合物3收率的影響

由表6可以看出，對氰基苯胺用量為1.0 eq，3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯為0.8 eq時，反應(yīng)的收率和純度均達到最理想結(jié)果，實驗過程中發(fā)現(xiàn)3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯過量，易殘留，后續(xù)反應(yīng)過程中不易除去。因此該步反應(yīng)最優(yōu)物質(zhì)的量比為化合物2∶對氰基苯胺∶ 3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯=1.0∶1.0∶0.8。

2.7 重結(jié)晶溶劑對化合物3含量的影響

將化合物3進行重結(jié)晶時，可以用單一溶劑或混合溶劑對所得粗產(chǎn)品進行重結(jié)晶。保持其他參數(shù)和條件一致，對三種重結(jié)晶溶劑對化合物3的影響進行研究，得到結(jié)果如圖表7。

表7 重結(jié)晶溶劑對化合物3的影響

由表7可以看出，選用異丙醇為重結(jié)晶溶劑，可得到98.7 %的收率，且含量達到99.3%，故選用異丙醇為最佳重結(jié)晶溶劑。