林凱勝 韓巧琳 彭揚君 楊白楊 林東 陳櫟 張展青 黃曉新

【摘要】 目的 觀察雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞序貫療法治療超時間窗急性進展性腦梗死（APCI）的臨床效果。方法 103例超時間窗APCI患者， 采用隨機數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組（52例）和單一組（51例）。所有患者入院后均行常規(guī)治療， 在此基礎(chǔ)上， 單一組行雙聯(lián)抗血小板治療， 聯(lián)合組在單一組基礎(chǔ)上行丁苯酞序貫療法治療。觀察比較兩組患者治療效果、治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率， 治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、日常生活能力量表（ADL）評分及血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、血清同型半胱氨酸（Hcy）水平。結(jié)果 聯(lián)合組治療總有效率為92.31%， 明顯高于單一組的70.59%， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后， 兩組NIHSS評分較治療前有所下降， ADL評分較治療前有所上升， 且聯(lián)合組NIHSS評分（8.67±2.91）分顯著低于單一組的（14.75±3.69）分， ADL評分（88.25±4.11）分顯著高于單一組的（68.32±4.03）分， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后， 兩組血清NSE、Hcy水平較治療前下降， 且聯(lián)合組顯著低于單一組， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞序貫療法治療超時間窗APCI患者的臨床療效顯著， 可改善其神經(jīng)功能缺損程度， 提高日常生活能力， 改善血清NSE、Hcy水平， 且不良反應(yīng)少， 可供臨床參考。

【關(guān)鍵詞】 雙聯(lián)抗血小板;丁苯酞序貫療法;超時間窗急性進展性腦梗死

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.17.006

【Abstract】 Objective? ?To observe the clinical effect of double antiplatelet combined with butylphthalide sequential therapy in the treatment of acute progressive cerebral infarction （APCI） beyond time window. Methods? ?A total of 103 patients with APCI beyond time window were divided into combined group （52 cases） and single group （51 cases） by random numerical table. All patients underwent conventional therapy. On this basis， single group received double antiplatelet therapy， and combined group received butylphthalide sequential therapy on the basis of single group. The therapeutic effect， occurrence of adverse reactions during treatment， National Institutes of Health stroke scale （NIHSS）， activities of daily living （ADL） scores and serum neuron-specific enolase （NSE）， serum homocysteine （Hcy） levels before and after treatment were observed and compared between the two groups. Results? ?The total effective rate of treatment of the combined group was 92.31%， which was obviously higher than that of single group 70.59%， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， NIHSS score of the two groups were lower than those before treatment， and ADL score was higher than those before treatment. NIHSS score （8.67±2.91） points of combined group was significantly lower than that of single group （14.75±3.69） points， and ADL score （88.25±4.11） points was significantly higher than that of single group （68.32±4.03） points， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of serum NSE and Hcy of the two groups were lower than those before treatment， and the combined group was significantly lower than that of single group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? ?Double antiplatelet combined with butylphthalide sequential therapy shows remarkable clinical efficacy in the treatment of acute progressive cerebral infarction beyond time window， which can improve the degree of nerve function defect， the ability of daily life， the level of serum NSE and Hcy with fewer adverse reactions， which can be used for clinical reference.

【Key words】 Double antiplatelet; Butylphthalide sequential therapy; Acute progressive cerebral infarction beyond time window

APCI在急性腦梗死中屬特殊病種， APCI指患者發(fā)病6 h～7 d后雖及時接受治療， 但臨床體征及神經(jīng)功能缺損癥狀仍未改善或繼續(xù)惡化， 由此加重病情， 增加致殘率及致死率[1]?，F(xiàn)臨床實施的早期重建病變部位血液循環(huán)、改善側(cè)支循環(huán)及并發(fā)癥的防治均可有效控制病情， 改善患者預(yù)后， 但因血管再通治療被“時間窗”約束， 多數(shù)超時間窗APCI患者錯過最佳治療時間。當前臨床尚無特效方式治療超時間窗APCI， 為有效防止病情惡化， 改善其預(yù)后， 盡早研究出有效、科學的治療方式至關(guān)重要。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)， 超時間窗APCI患者采用藥物治療效果良好。雙聯(lián)抗血小板治療可有效降低致殘率及致死率， 丁苯酞可提高患者腦缺血病灶組織血流量， 減少腦梗死病灶面積[2]。本研究旨在探討雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞序貫療法對超時間窗APCI患者的治療效果， 以此為臨床治療超時間窗APCI患者提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2017年6月～2018年8月本院收治的103例超時間窗APCI患者作為研究對象， 采用隨機數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組（52例）和單一組（51例）。納入標準：①均符合《中國腦血管病防治指南》[2]中的相關(guān)診斷標準;②經(jīng)影像學檢查均確診為APCI;③均為首次發(fā)病;④發(fā)病至就診時間均≤72 h;⑤神經(jīng)功能缺損程度逐漸加重， 但意識清楚;⑥患者年齡均40～80歲;⑦本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核批準后執(zhí)行;⑧均知情本次研究且自愿簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重心、腎、肝功能損傷者;②存在顱內(nèi)出血及顱內(nèi)其他病變者;③存在精神異常、感染性疾病、血管性癡呆及其他癡呆者;④屬過敏體質(zhì)或?qū)Ρ敬窝芯克盟幬镞^敏者;⑤治療依從性差， 無法堅持完成本次研究者。聯(lián)合組中男28例，?女24例;年齡42～75歲， 平均年齡（58.73±12.24）歲;病程3～71 h， 平均病程（25.46±18.45）h。單一組中男29例， 女22例;年齡45～78歲， 平均年齡（59.27±13.83）歲;病程5～72 h， 平均病程（26.84±19.65）h。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 所有患者入院后均給予抗動脈硬化穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集、控制血糖、血壓、血脂等常規(guī)治療， 并根據(jù)患者病情嚴重程度適量給予甘露醇。在此基礎(chǔ)上， 單一組患者行雙聯(lián)抗血小板治療， 即口服硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司， 國藥準字H20120035， 規(guī)格：75 mg×7片）， 1次/d，?75 mg/次;口服阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司， 國藥準字J20130078， 規(guī)格：100 mg×30片）1次/d，?200 mg/次。聯(lián)合組患者在單一組基礎(chǔ)上行丁苯酞序貫療法治療， 即靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司， 國藥準字H20100041， 規(guī)格：100 ml∶25 mg）2次/d， 100 ml/次， 治療14 d后改服丁苯酞膠囊（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司， 國藥準字H20050299， 規(guī)格：0.1 g×24粒）， 3次/d， 0.2 g/次。兩組患者均治療1周為1療程， 連續(xù)治療4個療程后評價治療效果。

1. 3 觀察指標及判定標準 ①臨床療效。療效判定標準參照《各類腦血管疾病診斷要點》[3]擬定。基本痊愈：臨床癥狀、體征消失， NIHSS評分下降>90%， 病殘程度0級;顯效：臨床癥狀、體征明顯改善， NIHSS評分下降46%～90%， 病殘程度為1～3級;有效：臨床癥狀、體征有所改善， NIHSS評分下降18%～45%;無效：臨床癥狀、體征無變化或加重， NIHSS評分下降<18%或上升≥18%?？傆行?（基本痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②治療前后NIHSS及ADL評分。采用NIHSS評價兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損情況， 得分越高代表患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴重。采用ADL評價兩組患者治療前后日常生活能力變化情況， 得分越低代表患者日常生活能力越弱[4]。③治療前后血清NSE、Hcy水平。治療前后取患者空腹靜脈血3 ml， 充分離心處理后采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒由珠海普利德醫(yī)療設(shè)備有限公司提供）檢測兩組患者NSE水平， 采用全自動生化分析儀[試劑盒由西化儀（北京）科技有限公司提供]檢測兩組患者Hcy水平， 檢測方法均按照試劑盒指示說明進行。④治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率， 不良反應(yīng)包括頭昏、尿氮素上升、肩背部皮疹及谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升。

1. 4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差 （ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組治療效果比較 聯(lián)合組治療總有效率為92.31%， 明顯高于單一組的70.59%， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療前后NIHSS及ADL評分比較 治療前， 兩組NIHSS、ADL評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后， 兩組NIHSS評分較治療前有所下降， ADL評分較治療前有所上升， 且聯(lián)合組NIHSS評分（8.67±2.91）分顯著低于單一組的（14.75±3.69）分，?ADL評分（88.25±4.11）分顯著高于單一組的（68.32±4.03）分， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組治療前后血清NSE、Hcy水平比較 治療前， 兩組血清NSE、Hcy水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后， 兩組血清NSE、Hcy水平較治療前下降， 且聯(lián)合組顯著低于單一組， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2. 4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 聯(lián)合組與單一組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.77%、9.80%， 比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

腦梗死發(fā)病率在腦血管疾病中占比75%以上， 而進展性腦梗死在全部急性腦梗死中占比26%～43%[5]。APCI患者早期無明顯癥狀， 發(fā)病后48 h易損傷其神經(jīng)功能， 此為APCI患者致殘及致死的重要因素， 故及時、有效的治療是控制APCI病情發(fā)展的重要措施。有研究發(fā)現(xiàn)， APCI患者因受溶栓治療時間窗及適應(yīng)證等的限制， 使多數(shù)患者超時間窗由此失去最佳治療機會?，F(xiàn)臨床尚無治療超時間窗的標準及特效藥， 且缺乏理論依據(jù)以臨床對照研究， 故臨床多采用抗凝、抗血小板聚集、擴血容等方式治療此類患者， 但效果并不理想。故如何改善血液供應(yīng)， 恢復(fù)患者神經(jīng)功能， 提高患者日常生活能力及治療效果， 是當前醫(yī)學界的探討熱點。

氯吡格雷可對凝血酶原活性產(chǎn)生抑制， 對血小板聚集進行調(diào)節(jié)， 由此阻斷二磷酸腺苷， 避免形成血栓;阿司匹林可降低血栓素濃度， 抑制血小板環(huán)氧合酶活性， 但在大面積腦梗死患者中抑制效果不佳[6]。而二者聯(lián)合使用， 發(fā)揮其協(xié)同作用， 可顯著提高抗凝效果， 提高臨床療效。丁苯酞可抑制炎性因子， 清除自由基， 保護線粒體功能， 由此改善腦灌注， 重建腦缺血區(qū)微循環(huán)， 改善神經(jīng)功能損傷及腦水腫[7]。序貫療法為根據(jù)患者病情選擇適宜時間， 給予對應(yīng)藥物及給藥方式[8]。超時間窗APCI患者病情危急， 早期給予丁苯酞靜脈滴注可快速緩解其病情， 14 d后患者病情稍穩(wěn)定， 改為口服丁苯酞膠囊可鞏固藥效， 由此提高患者日常生活能力。本次研究結(jié)果顯示， 聯(lián)合組治療總有效率為92.31%， 明顯高于單一組的70.59%， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后， 聯(lián)合組NIHSS評分顯著低于單一組， ADL評分顯著高于單一組， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。此研究結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果類似， 表明雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞序貫療法可保護超時間窗APCI患者血管及線粒體， 由此恢復(fù)其腦血流， 達到改善腦代謝及神經(jīng)功能的作用， 提高其日常生活能力及臨床治療效果。

Hcy為含硫非必需氨基酸一類， 當機體內(nèi)Hcy不穩(wěn)定時易產(chǎn)生氧化引發(fā)過氧化物及超氧化物， 損傷血管內(nèi)皮細胞， 增加血管平滑肌、血小板的粘附性及集聚性， 引發(fā)血栓， 最終發(fā)生不良心腦血管事件[9]。NSE為特異性存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞及神經(jīng)元組織中的糖原酵解酶同工酶， 擁有較高的組織特異性， 在神經(jīng)元損傷中為較敏感的標志酶[10]。當超時間窗APCI患者發(fā)病時， 急性缺血易引發(fā)局部無氧酵解， 神經(jīng)元受損后釋放大量NSE， 且因缺血缺氧使細胞能量代謝出現(xiàn)障礙， 由此激發(fā)NSE的表達。本次研究結(jié)果顯示， 治療后， 聯(lián)合組血清NSE、Hcy水平顯著低于單一組， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。其多因雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞序貫療法可改善超時間窗APCI患者細胞代謝， 降低氧化應(yīng)激損傷， 由此改善患者血管內(nèi)皮功能， 降低其NSE及Hcy水平， 恢復(fù)患者神經(jīng)功能。此外， 丁苯酞不良反應(yīng)較少， 雙聯(lián)抗血小板治療為當前臨床最有效的抗血小板聚集治療方式， 可同時給予兩種及兩種以上藥物進行治療， 此研究所用的氯吡格雷與阿司匹林以安全性高及治療效果顯著被臨床廣泛使用。本次研究結(jié)果顯示， 聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率（5.77%）與單一組（9.80%）比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。由此表明雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞序貫療法治療超時間窗APCI患者不良反應(yīng)少。

綜上所述， 雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞序貫療法治療超時間窗APCI患者的臨床療效顯著， 神經(jīng)功能缺損、日常生活能力、血清NSE、Hcy水平均顯著改善， 安全性較高， 可供臨床治療APCI做參考。

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[收稿日期：2020-03-16]