張聰，解吉奕

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430022)

奈達(dá)鉑是第二代有機鉑類抗腫瘤藥物，與多種化學(xué)治療(化療)藥物聯(lián)合使用具有良好療效，聯(lián)合放射治療(放療)增效，與順鉑無完全交叉耐藥性，不良反應(yīng)較少[1-3]，目前已被臨床廣泛用于頭頸部癌、肺癌、食管癌、卵巢癌等實體腫瘤的治療，并取得了良好的療效[4-6]?？鼓[瘤藥物變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率最高的為紫杉醇，其次為鉑類藥物[7]。國外Ⅱ期臨床試驗研究報道奈達(dá)鉑變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率0.1%～5%[8]，國內(nèi)也有很多奈達(dá)鉑致過敏性休克的報道[9-11]。筆者通過檢索病例報道文獻(xiàn)，對奈達(dá)鉑所致過敏性休克進(jìn)行調(diào)查分析，探討奈達(dá)鉑致過敏性休克的一般特征和規(guī)律，旨在提高醫(yī)務(wù)人員對奈達(dá)鉑不良反應(yīng)的重視，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)及PubMed檢索2006—2018年中、英文文獻(xiàn)，以“奈達(dá)鉑”“過敏”“過敏性休克”“不良反應(yīng)”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行交叉搭配檢索，下載奈達(dá)鉑致過敏性休克的個案報道。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 患者性別、年齡、疾病、用藥情況、發(fā)病時間、臨床表現(xiàn)、搶救措施與轉(zhuǎn)歸等信息完整，可進(jìn)行因果判斷的病例報道。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)病例、綜述、患者用藥信息不完整的文獻(xiàn)，以及不符合過敏性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例報道。

1.3方法 通過閱讀全部文獻(xiàn)資料，統(tǒng)計患者的性別、年齡、不良反應(yīng)發(fā)生時間、藥物用法用量、原患疾病、不良反應(yīng)累及的器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、搶救措施和轉(zhuǎn)歸等，通過Excel進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過全面檢索與篩選后，初步獲得中、英文文獻(xiàn)33篇，排除重復(fù)病例、綜述、患者用藥信息不完整的文獻(xiàn)，以及不符合過敏性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例報道，剩余22篇，共計26例患者被納入本研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2年齡和性別分布 26例過敏性休克患者中，男19例(73.08%)，女7例(26.92%)；年齡36～71歲，見表1。

2.3給藥途徑及用藥劑量 26例過敏性休克患者均為靜脈輸注給藥，溶媒包括0.9%氯化鈉注射液500 mL(9例)，0.9%氯化鈉注射液250 mL(2例)，0.9%氯化鈉注射液100 mL(1例)，5%葡萄糖注射液(1例)，溶媒不詳13例。奈達(dá)鉑單次給藥劑量包括：180 mg(1例)，160 mg(1例)，150 mg(1例)，140 mg(2例)，120 mg(1例)，110 mg(1例)，100 mg(3例)，50 mg(4例)，40 mg(5例)，30 mg(2例)，劑量未報道5例。

2.4聯(lián)合化療用藥情況 26例過敏性休克患者中，奈達(dá)鉑聯(lián)合用藥情況如下：單藥(2例)，多西他賽+奈達(dá)鉑(DP方案，2例)，紫杉醇+奈達(dá)鉑(TP方案，3例)，吉西他濱+奈達(dá)鉑(GP方案，4例)，培美曲塞+奈達(dá)鉑(PP方案，2例)，氟尿嘧啶+奈達(dá)鉑(FP方案，3例)，依托泊苷+奈達(dá)鉑(EP方案，1例)，長春瑞濱+奈達(dá)鉑(NP方案，1例)，環(huán)磷酰胺+表柔比星+奈達(dá)鉑(CEP方案，2例)，替加氟+奈達(dá)鉑(1例)，聯(lián)合用藥情況不詳5例。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 患者性別與年齡分布

年齡/歲男性女性合計例構(gòu)成比/%<401127.6940～601251765.38>6061726.92合計19726100

2.5原患疾病與過敏史 26例均為惡性腫瘤患者，原患疾病主要為肺癌(8例，30.77%)、鼻咽癌(6例，23.08%)，其余有食管癌(3例，11.54%)，宮頸癌(3例，11.54%)，卵巢癌(2例，7.69%)，胸膜腫瘤(2例，7.69%)，頸部轉(zhuǎn)移瘤(1例，3.85%)，喉癌(1例，3.85%)。

既往無過敏史患者21例(80.77%)，有過敏史2例(7.69%)，分別為青霉素過敏和紫杉醇過敏，不詳3例(11.54%)。

2.6過敏性休克發(fā)生療程與時間 26例過敏性休克患者中，首次使用奈達(dá)鉑13例(50.00%)，第2次使用5例(19.23%)，第3次使用2例(7.69%)，第4次使用1例(3.85%)，第6次使用1例(3.85%)，未報道奈達(dá)鉑使用療程4例(15.38%)。

患者過敏性休克均發(fā)生在10 min以內(nèi)，5 min以內(nèi)15例(57.69%)，最快發(fā)生在2 min，具體時間分布見表2。

表2 奈達(dá)鉑致過敏性休克發(fā)生的時間分布

2.7累及系統(tǒng)(器官)及臨床表現(xiàn) 奈達(dá)鉑所致過敏性休克以循環(huán)系統(tǒng)損害多見。累及系統(tǒng)(器官)及臨床表現(xiàn)見表3。

2.8搶救措施與轉(zhuǎn)歸 患者出現(xiàn)過敏性休克癥狀后，均停止輸注奈達(dá)鉑，吸氧，經(jīng)地塞米松、腎上腺素、多巴胺、補液等治療，嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征變化直至平穩(wěn)。26例患者中，24例順利恢復(fù)正常，有1例血壓維持治療1周，后發(fā)現(xiàn)雙側(cè)肺炎、偶有發(fā)熱，仍未出院；還有1例患者確診為“急性心肌梗死”，后在住院期間，患者出現(xiàn)發(fā)熱，考慮為肺部感染，積極進(jìn)行抗感染治療后出院。

3 討論

3.1奈達(dá)鉑致過敏性休克的特點 通過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，奈達(dá)鉑致過敏性休克有以下特點：原患疾病多為肺癌與鼻咽癌，男性患者的發(fā)生人數(shù)多于女性，男女比例為2.71：1，這可能是與癌癥的發(fā)病率有關(guān)，我國惡性腫瘤男性的發(fā)病率和病死率均高于女性[12]，男性使用抗腫瘤藥物概率更高?；颊吣挲g以40～60歲最多(17例，65.38%)，60歲以上7例。我國惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)均在60～64歲達(dá)到高峰[12]，因而使用抗癌藥物概率增高；此外，多數(shù)老年患者有多種基礎(chǔ)疾病，而且肝腎功能也有所減退，藥物藥理活性代謝產(chǎn)物容易蓄積，從而易引起藥品不良反應(yīng)。

表3 奈達(dá)鉑致過敏性休克主要累及器官與臨床表現(xiàn)

26例患者中，21例無既往過敏史，1例紫杉醇過敏史患者在用藥7 min時發(fā)生過敏性休克，1例青霉素過敏患者在用藥2 min時有過敏性休克癥狀。奈達(dá)鉑導(dǎo)致過敏性休克與患者過敏史無顯著關(guān)聯(lián)，但還需要進(jìn)一步研究證實。有文獻(xiàn)報道，既往卡鉑過敏患者使用奈達(dá)鉑發(fā)生變態(tài)反應(yīng)概率增高[13]，因此在患者輸注奈達(dá)鉑之前，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)詳細(xì)詢問患者的過敏史，尤其是其他鉑類藥物過敏史。

26例患者過敏性休克均發(fā)生在用藥后10 min內(nèi)，為速發(fā)型過敏性休克，50%患者為非首次使用奈達(dá)鉑。絕大多數(shù)過敏性休克是Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)即速發(fā)型超敏反應(yīng)，主要由特異性IgE 抗體介導(dǎo)[14]。醫(yī)護(hù)人員在使用奈達(dá)鉑期間應(yīng)該加強用藥監(jiān)護(hù)，對于以前使用過奈達(dá)鉑沒有過敏癥狀的患者也不應(yīng)放松警惕，特別是在開始輸注的10 min內(nèi)，應(yīng)該控制滴速，緩慢滴注，密切注意患者的血壓、心率以及神志等變化，一旦發(fā)現(xiàn)患者有任何不適都應(yīng)該積極進(jìn)行對癥治療。

奈達(dá)鉑單用或者在不同的化療方案中與其他藥物聯(lián)用均有可能發(fā)生過敏性休克，奈達(dá)鉑致過敏性休克可能與聯(lián)合用藥關(guān)系不大，但還需要進(jìn)一步研究證實。

26例奈達(dá)鉑致過敏性休克的患者中，1例使用了5%葡萄糖注射液作為溶媒，其余有溶媒記載的均為0.9%氯化鈉溶液。奈達(dá)鉑在配置時，不宜使用氨基酸輸液、pH值<5的酸性輸液，如5%葡萄糖注射液。臨床在使用時應(yīng)注意溶媒的選擇。

奈達(dá)鉑引起的過敏性休克以循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和皮膚及其附件損害為主，主要表現(xiàn)為血壓驟降、大汗淋漓、皮膚潮紅、呼吸困難、口唇發(fā)紺及胸悶等，提示患者在發(fā)生皮膚變化以及呼吸困難等癥狀時應(yīng)給予重視，及時停藥并采取救治措施，以免之后出現(xiàn)更嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。

3.2安全用藥建議 過敏反應(yīng)是機體被抗原物質(zhì)致敏后，再次受同一抗原物質(zhì)刺激所產(chǎn)生的一種異?；虿±硇悦庖叻磻?yīng)，與藥物劑量無關(guān)[15]。對于首次用藥即產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)癥狀者考慮類變態(tài)反應(yīng)為其主要機制之一[16]。奈達(dá)鉑的變態(tài)反應(yīng)屬IgE介導(dǎo)的速發(fā)型I型反應(yīng)，一般在給藥后10 min內(nèi)發(fā)生。建議在靜脈使用奈達(dá)鉑時控制滴速，先慢后快，特別是在開始輸液10 min內(nèi)，應(yīng)緩慢滴注，控制滴速10～15滴·min-1；用藥期間，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強床邊巡視，密切注意患者神志、血壓及心率等變化，主動詢問患者是否有不適癥狀，一旦出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)應(yīng)立即停止使用奈達(dá)鉑，并進(jìn)行抗休克、抗過敏搶救。

注射用奈達(dá)鉑所用賦形輔料為右旋糖酐40，羅佳等[16]認(rèn)為這種大分子物質(zhì)也可能是造成其變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的一個重要原因。右旋糖酐的變態(tài)反應(yīng)主要由右旋糖酐反應(yīng)型IgG抗體引起[17]，也有學(xué)者認(rèn)為其在生產(chǎn)過程中引入的蛋白大分子雜質(zhì)因種屬特異性和相對分子質(zhì)量較大等原因易引起變態(tài)反應(yīng)[18-19]。嚴(yán)重的右旋糖酐導(dǎo)致的變態(tài)反應(yīng)可以通過注射右旋糖酐1來預(yù)防[17]。右旋糖酐1相對分子質(zhì)量較低(M.W.1000)，可以通過競爭性抑制右旋糖酐與IgG抗體結(jié)合來達(dá)到預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)的作用[20]。楊麗花等[21]建議可在用藥前對右旋糖酐進(jìn)行皮試，以盡可能減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

既往卡鉑過敏患者，以及與之前鉑類藥物治療間隔大于6個月的患者，使用奈達(dá)鉑發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的概率會增高[13]。KAWARADA等[13]研究指出，在一些卡鉑引起的超敏反應(yīng)患者中觀察到特異性IgE (sIgE)，sIgE可能是作用于卡鉑上的伯胺基。與卡鉑類似，奈達(dá)鉑也含有一個伯胺基，因此可以被自身抗體識別。這些觀察研究表明，鉑類超敏反應(yīng)是由于I型過敏機制的激活，奈達(dá)鉑可能與卡鉑存在交叉反應(yīng)，而這種交叉免疫敏化作用的建立需要大于6個月的較長時間間隔。這類患者在使用奈達(dá)鉑的過程中，必須對其進(jìn)行密切監(jiān)測[13]，建議對其他鉑類制劑過敏的患者避免使用奈達(dá)鉑。

此外，奈達(dá)鉑不可與其他抗腫瘤藥混合滴注，配制時不宜使用氨基酸注射液、pH值<5的輸液，如5%葡萄糖注射液、電解質(zhì)補液等；奈達(dá)鉑忌與鋁器接觸，滴注時應(yīng)避免日光照射，患者一旦發(fā)生不適應(yīng)及時對癥處理。

奈達(dá)鉑應(yīng)在具有化療經(jīng)驗的醫(yī)師和藥師指導(dǎo)下使用，參照藥品說明書及相關(guān)指南，嚴(yán)格把握適應(yīng)證，詳細(xì)詢問患者的用藥史和過敏史，正確選擇溶媒與容器，權(quán)衡與其他藥物聯(lián)用的利弊，嚴(yán)格控制滴速，加強用藥監(jiān)測。臨床藥師應(yīng)積極參與其中，指導(dǎo)臨床規(guī)范合理使用奈達(dá)鉑，與醫(yī)護(hù)人員一起做好患者的宣教工作，尤其是第一次使用奈達(dá)鉑的患者，及時發(fā)現(xiàn)患者的變態(tài)反應(yīng)癥狀，妥善處理，保障患者的用藥安全。