張新艷，付 超，安 琦，白 軍，賈立周

0 引 言

妊娠期間母體胰島素抵抗增加，在妊娠第24～28周達到高峰，再加上β細胞功能不足，容易導(dǎo)致妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)。孕婦血糖過高會導(dǎo)致不良妊娠后果，包括先兆子癇、計劃外剖宮產(chǎn)、巨大兒、產(chǎn)傷和新生兒低血糖[1-2]。研究表明，理想的血糖控制可以減少母親、胎兒和新生兒的并發(fā)癥[3]。飲食控制型GDM孕婦指通過飲食和鍛煉控制血糖水平，使得孕婦的空腹血糖小于92 mg/dL，但約有11%的GDM患者僅靠飲食和運動無法充分控制血糖水平，需要進行藥物治療[4]。

益生菌被定義為對宿主的健康有益的活著的微生物，大部分存在于酸奶、發(fā)酵食品和膠囊補品等食物中。一般認為，孕婦和胎兒攝入益生菌是安全的，有助于平衡和增加消化道中有益微生物的豐度[5]。最近幾項研究已經(jīng)顯示了不同組成和治療時間的益生菌補充劑對GDM孕婦血糖控制的良好效果[6-8]。然而，益生菌對飲食控制型GDM孕婦的研究報道較少。本研究旨在評價益生菌補充劑對飲食控制型GDM孕婦胰島素抵抗的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取巴彥淖爾市醫(yī)院產(chǎn)科2018年2月至12月122例能通過飲食和運動控制血糖小于92 mg/dL的飲食控制型GDM孕婦。采用隨機數(shù)字表法分為：益生菌組(含有雙歧桿菌和乳酸桿菌的益生菌補充劑)和安慰劑組(安慰劑膠囊)，每組61例。納入標準：孕婦在妊娠早中期的第一次產(chǎn)前檢查時空腹血糖≥92 mg/dL，或妊娠24～28周使用75 g口服葡萄糖耐量試驗異常(空腹血糖≥92 mg/dL、1 h≥180 mg/dL、2 h≥153 mg/dL)；單胎妊娠；母親年齡在18～45歲；妊娠中期超聲掃描和/或有創(chuàng)產(chǎn)前診斷胎兒或染色體正常；研究期間通過飲食和運動控制空腹血糖<92 mg/dL；孕婦無免疫缺陷、高血壓、妊娠前糖尿病、腎病、肝病等慢性病史。排除標準：入組前2周內(nèi)食用益生菌食品，如酸奶、發(fā)酵食品、豆瓣醬等；入組前4周內(nèi)接觸抗生素。本研究獲得醫(yī)院倫理審查委員會的批準(批準號：BAH2017146)，患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標包括年齡、身高(在第一次產(chǎn)檢時測量)、BMI、孕前體重、近親親屬糖尿病家族史。根據(jù)3d的日?；顒臃譃椋旱蛷姸?、中等強度和高強度。低強度活動為做家務(wù)，如做飯、縫紉和在電腦前工作。中等強度活動為需要適量運動的工作，如打掃。高強度的體力活動為有規(guī)律的有氧運動，如跑步、騎自行車或游泳。

1.3 干預(yù)措施益生菌組、安慰劑組分別每天早餐后服用2粒含有益生菌(雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊，晉城海斯制藥有限公司)、安慰劑的膠囊，連續(xù)4周。避免食用含益生菌的食物和補充劑，以盡量減少與其他益生菌的混淆。受試孕婦每2周在產(chǎn)前保健門診進行一次標準產(chǎn)前檢查，監(jiān)測治療的依從性和不良反應(yīng)，并每周進行電話隨訪。所有受試孕婦接受研究人員關(guān)于飲食控制和生活方式改變的指導(dǎo)。2周后受試孕婦填寫連續(xù)3 d的24 h飲食回憶問卷，并將其作為研究期間參與者的代表性飲食，分析每日攝入的熱量和消耗的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)。如果出現(xiàn)下列情況之一，受試者將停止研究：①干預(yù)期間使用抗生素或免疫抑制劑；②出現(xiàn)益生菌的嚴重不良反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐或敗血癥；③需要胰島素治療。最終益生菌組1例孕婦在研究期間使用抗生素而退出研究。

1.4 結(jié)果評估主要評估指標為干預(yù)期間益生菌組和安慰劑組之間代謝參數(shù)變化的平均值差異，包括空腹血糖、空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)。穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR)，HOMA-IR計算公式如下：

HOMA-IR=空腹胰島素(U/mL)× 空腹血糖(mmol/L)/ 22.5

研究期間母親體重增加的平均差異為次要評估指標。

2 結(jié) 果

2.1 孕婦的基本資料比較益生菌組和安慰劑組的年齡、孕前BMI、體重、空腹血糖、空腹血胰島素等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 孕婦的葡萄糖代謝參數(shù)變化益生菌組干預(yù)后空腹血糖增加量[(0.59±6.42)mg/dL]、空腹血漿胰島素水平增加量[(1.14±1.95)mIU/mL]、HOMA-IR增加量(0.27±0.45)顯著低于安慰劑組[(4.78±7.47 mg/dL)、(3.86±1.82)mIU/mL、(0.86±0.59)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組飲食構(gòu)成及攝入量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表 1 飲食控制型 GDM孕婦的基線資料

Table 1 Baseline characteristics of the participants

變量安慰劑組(n=61)益生菌組(n=60)P值年齡(x±s,歲)26.29±5.6327.84±4.460.296孕前BMI(x±s,kg/m2)22.14±3.2922.85±3.730.874體重(x±s,kg)61.69±9.8262.74±10.650.649空腹血糖(x±s,mg/dL)82.97±8.4283.84±7.350.713空腹血胰島素(x±s,mIU/mL)7.62±4.387.74±3.990.965HOMA-IR(x±s)1.57±1.131.73±1.020.927體力活動水平[n(%)]0.324 輕度48(78.69)49(81.67) 中度13(21.31)11(18.33) 重度0(0.00)0(0.00)胎產(chǎn)次(頭胎/非頭胎,n)24/3721/390.173近親親屬有糖尿病病史[n(%)]15(24.59)13(21.67)0.366受教育程度[n(%)]0.398 本科以下43(70.49)41(68.33) 本科及以上18(29.51)19(31.67)

指標安慰劑組(n=61)益生菌組(n=60)P值空腹血糖(mg/dL)0.032 干預(yù)前82.97±8.4283.84±7.35 干預(yù)后87.65±8.8384.91±7.08空腹血胰島素(mIU/mL)0.012 干預(yù)前7.62±4.387.74±3.99 干預(yù)后11.61±4.138.83±5.28HOMA-IR0.017 干預(yù)前1.57±1.131.73±1.02 干預(yù)后2.41±1.361.96±0.98體重(kg)0.832 干預(yù)前61.69±9.8262.74±10.65 干預(yù)后63.44±10.5164.49±11.23熱量攝入(kcal)2263.65±278.412254.48±263.720.758碳水化合物(g)313.87±31.09316.24±34.370.774脂肪(g)79.52±14.8778.63±13.790.795蛋白質(zhì)(g)88.16±13.5286.42±14.070.534食用纖維(g)12.83±5.2411.35±3.940.243

2.3 患者的妊娠結(jié)果對比益生菌組和安慰劑組孕婦妊娠期間體重總增重、新生兒出生體重及新生兒低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 飲食控制型GDM孕婦的妊娠結(jié)果差異

Table 3 Pregnancy outcomes of the participants

變量安慰劑組(n=61)益生菌組(n=60)P值孕婦總增重(x±s,kg)10.86±4.1711.54±4.810.337新生兒出生體重(x±s,g)3285.27±396.453236.74±379.280.628新生兒低血糖[n(%)]13(21.31)10(16.67)0.416

3 討 論

本研究中，GDM孕婦在妊娠中晚期補充益生菌4周，空腹血糖、空腹胰島素和HOMA-IR代謝變化得到改善。安慰劑組和益生菌組孕婦在熱量、碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、纖維攝入或體重增加方面沒有顯著差異。此外，參與者對益生菌顯示出良好的耐受性，安全性較高。這些結(jié)果證明了益生菌對GDM孕婦葡萄糖代謝的有益作用。

懷孕期間孕婦的胰島素抵抗會增加，特別是在妊娠后期。本研究結(jié)果與此一致，安慰劑組在孕婦的研究期間空腹血糖、胰島素和HOMA-IR升高。本研究中，與安慰劑相比，補充益生菌可顯著減少胰島素抵抗的增加，減小空腹血糖和胰島素水平的提高。Dolatkhah等[8]發(fā)現(xiàn)GDM孕婦服用益生菌補充劑(嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌和保加利亞乳桿菌)8周后空腹血糖水平顯著下降。另一項研究顯示，益生菌治療也可導(dǎo)致空腹血糖顯著下降[10]。但并不是所有的研究都證明了益生菌對空腹血糖水平的影響，可能是因為飲食控制型GDM孕婦的高血糖相對較輕，已經(jīng)在正常范圍內(nèi)，益生菌不能進一步降低血糖水平[11]。

由于2組孕婦的飲食攝入，包括熱量、營養(yǎng)素和纖維的攝入，以及體重的增加是相當(dāng)?shù)模x參數(shù)的改善可能涉及其他機制途徑。益生菌改善葡萄糖代謝的潛在機制包括減少氧化應(yīng)激和炎癥，降低腸道通透性，增加腸促胰島素的分泌等。氧化應(yīng)激可能是多種妊娠相關(guān)疾病的促發(fā)因素，同時還與胰島素抵抗有關(guān)[12]。益生菌的代謝活動可清除氧化性化合物或阻止其生成進入腸道，還可通過合成生物活性肽、提高抗氧化酶活性、重建腸道菌群等方式發(fā)揮抗氧化作用[13]。C反應(yīng)蛋白(CRP)作為一種炎癥標志物，被發(fā)現(xiàn)與糖尿病及胰島素抵抗緊密相關(guān)[14]。益生菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可抑制肝臟中CRP酶的合成，降低血清CRP水平[15]。相關(guān)研究證實，補充益生菌可導(dǎo)致血清CRP顯著降低，同時空腹血糖水平降低[7]。益生菌還被證明可以增加腸上皮內(nèi)黏附蛋白的表達，降低腸道通透性，減少腸道內(nèi)細菌成分(如脂多糖)的吸收，從而降低內(nèi)毒素循環(huán)水平，減少全身性炎癥和氧化應(yīng)激，有助于減少胰島素抵抗[16]。益生菌能促進丁酸鹽的生成和胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的分泌，前者可提高胰島素的敏感性，而后者是一種延緩胃排空、改善血糖水平的促胰島素分泌激素，其受體激動劑被廣泛用作抗糖尿病藥物[17]。此外，益生菌還可下調(diào)饑餓誘導(dǎo)表達的脂肪因子基因，導(dǎo)致脂肪細胞內(nèi)甘油三酸酯沉積增加，并抑制腺苷單磷酸活化蛋白激酶的釋放，進而增加葡萄糖的攝取和胰島素的分泌[18-19]。本研究中使用的益生菌可能通過上述途徑對葡萄糖代謝產(chǎn)生有益的影響。

本研究中受試者的GDM僅通過飲食來控制，因為她們的空腹血糖值相對接近正常范圍。然而，干預(yù)前后益生菌組和安慰劑組空腹血糖水平的平均差異仍然具有臨床意義。由多個國家參與的高血糖與妊娠不良結(jié)局研究結(jié)果表明，空腹血糖水平>75 mg/dL的孕婦血糖每增加4 mg/dL，巨大兒和初級剖宮產(chǎn)的風(fēng)險遞增[20]。Laitinen等[21]發(fā)現(xiàn)，在妊娠前三個月補充益生菌并進行飲食咨詢對葡萄糖和胰島素水平以及HOMA-IR產(chǎn)生了積極影響，并持續(xù)到產(chǎn)后12個月后。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示在妊娠中晚期飲食控制型GDM孕婦中，4周的益生菌補充劑對空腹血糖水平和胰島素抵抗產(chǎn)生有益影響，且沒有不良影響。結(jié)果提示益生菌補充劑可作為GDM患者血糖控制的輔助治療手段。