許 瑩，謝 丹，錢雅君，虞文魁，唐 健

0 引 言

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease2019，COVID-19)是一種由新型冠狀病毒引起的急性傳染病,主要經(jīng)飛沫和接觸傳播,不排除通過氣溶膠傳播[1]。自2019 年12月以來，在中國及世界范圍內多個國家廣泛傳播[2-3]。最近，越來越多的關于COVID-19基礎、臨床及流行病學研究被報道[4-6]?，F(xiàn)有的研究顯示，COVID-19危重型患者往往合并多器官功能損傷[7-8]，心臟是最常受累的器官之一，伴有嚴重休克、心功能不全，心肌標志物明顯升高。陳晨等[9]發(fā)現(xiàn)，既往冠心病史是COVID-19危重型的獨立危險因素。賀行巍等[10]發(fā)現(xiàn)，重型/危重型COVID-19患者多為老年患者，合并心肌損傷比例高，病死率更高。彭昱東等[11]認為COVID-19合并慢性心血管疾病者，病情重且病死率較高；危重患者淋巴細胞偏低，危重患者和死亡患者BMI值偏高。ACEI/ARB類藥物不影響COVID-19合并慢性心血管疾病患者的發(fā)病率和病死率。死亡原因可能與炎癥反應、高乳酸血癥、酸中毒及惡性心血管事件相關。還有研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者往往合并不同程度的凝血功能異常，與病情危重相關[7-8]。本研究旨在探討COVID-19患者凝血功能異常與急性心肌損傷的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2020年2月10日至2月29日南京1隊和蘇州2隊在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院光谷院區(qū)2個病區(qū)收治的133例COVID-19確診患者。其中男61例，女72例。平均年齡(61.50±14.17)歲。COVID-19的診斷標準及重型、危重型分類依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第7版)》。

1.2 方法采集患者入院時的一般資料及實驗室資料。入院時完成血液標本采集，包括血常規(guī)(白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血紅蛋白)、肝功能(谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素、直接膽紅素等)、腎功能(尿素氮、肌酐等)、心肌梗塞3項(肌紅蛋白、肌鈣蛋白I、肌酸肌酶)、凝血功能(凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原、凝血酶原活動度、D-二聚體)、炎癥因子(IL-1β、IL-2β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)、超敏C-反應蛋白、降鈣素原等指標。根據(jù)院區(qū)實驗室診斷標準，心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I, cTNI)>34.2 μg/mL為異常，提示急性心肌損傷。據(jù)此將患者分為cTNI正常組(cTNI≤34.2 μg/mL，n=124)、cTNI升高組(cTNI>34.2 μg/mL，n=9)，比較2組患者年齡、合并基礎疾病及相關實驗室指標的差異,分析凝血功能與急性心肌損傷指標的相關性；分別以D-二聚體、凝血酶原時間為自變量，心肌梗死3項(cTNI、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白)為因變量，做一元線性回歸分析；以cTNI>34.2 μg/mL判定為存在急性心肌損傷，繪制急性心肌損傷時D-二聚體的ROC曲線。

2 結 果

2.1 一般情況2組患者在年齡、慢性阻塞性肺病既往史、實驗室檢查(中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù))、肌紅蛋白、肝功能(直接膽紅素、間接膽紅素)、細胞因子(IL-2β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)、凝血功能(凝血酶原時間、凝血酶原活動度、D-二聚體)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組的血小板、直接膽紅素、間接膽紅素、凝血酶原活動度平均值均處于正常范圍。見表1。

2.2凝血酶原時間、D-二聚體水平與心肌標志物的線性回歸關系一元線性回歸分析結果顯示， D-二聚體與cTNI、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白水平均呈正相關(P<0.05)；凝血酶原時間與cTNI、肌酸激酶同工酶呈正相關(P<0.05)。見表2。

表1 COVID-19患者一般情況及實驗室檢查的比較

Table 1 Comparison of general situation and laboratory examination between acute myocardial injury group and non acute myocardial injury group in patients with COVID-19

變量cTNI正常組(n=124)cTNI升高組(n=9)統(tǒng)計值P值年齡(x±s,歲)60.90±13.8472.00±14.532.3160.022病情重型/危重型[n(%)]120(88.71)8(88.89)0.08610.769基礎疾病[n(%)] 高血壓38(30.65)5(33.33)1.37750.241 冠心病9(7.26)1(11.11)0.05350.817 腦梗死4(3.22)1(11.11)0.08610.769 糖尿病14(11.29)1(11.11)0.28010.597 慢性阻塞性肺病6(4.84)3(33.33)6.75460.009白細胞計數(shù)(x±s,×109/L)6.81±4.739.59±8.091.6100.110中性粒細胞計數(shù)(x±s,×109/L)4.45±2.819.52±8.274.314<0.000淋巴細胞計數(shù)(x±s,×109/L)1.33±0.480.74±0.243.645<0.000血紅蛋白(x±s,g/L)125.14±14.94124.22±14.270.17890.858血小板計數(shù)(x±s,×109/L)278.02±103.88194±57.252.3940.018超敏C反應蛋白(x±s,mg/L)26.04±62.9565.52±72.391.7990.074降鈣素原(x±s,ng/mL)0.17±0.580.53±0.711.7710.079肌紅蛋白(x±s,ng/mL)65.56±127.24174.92±235.932.3230.022肌酸激酶同工酶(x±s,ng/mL)1.33±3.842.33±1.830.77280.441NT-proBNP(x±s,pg/mL)390.75±1659.851067.67±676.671.2130.228谷丙轉氨酶(x±s,U/L)31.65±33.6632.00±30.200.0300.976谷草轉氨酶(x±s,U/L)32.20±33.4835.22±7.690.26920.788直接膽紅素(x±s,μmol/L)8.14±4.1015.67±16.743.803<0.000間接膽紅素(x±s,μmol/L)4.10±2.1810.07±13.784.315<0.000尿素氮(x±s,mmol/L)5.39±5.298.53±3.651.7480.083肌酐(x±s,μmol/L)89.30±20993±370.052870.958IL-1β(x±s,pg/mL)6.75±7.887.62±4.840.32610.745IL-2受體(x±s,U/mL)672.16±411.481064.44±365.482.7800.006IL-6(x±s,pg/mL)19.10±68.8372.82±107.782.1670.032IL-8(x±s,pg/mL)17.97±19.2232.36±17.572.1800.031IL-10(x±s,pg/mL)5.91±3.4411.83±16.403.2680.001TNF-α(x±s,pg/mL)8.60±4.5512.01±3.732.1930.030凝血酶原時間(x±s,s)13.68±0.8615.32±1.635.133<0.000活化部分凝血活酶時間(x±s,s)37.52±5.3640.94±4.161.8710.064凝血酶時間(x±s,s)16.98±1.3316.63±2.870.68920.492纖維蛋白原(x±s,g/L)4.40±1.304.26±1.480.30920.758凝血酶原活動度(x±s,%)92.63±9.9975.78±13.634.762<0.000D-二聚體(x±s,μg/mL)1.73±3.8710.78±9.975.843<0.000

表 2 COVID-19患者凝血功能與心肌標志物的線性回歸關結果

Table 2 Linear regression analysis of coagulation function and myocardial markers in patients with COVID-19

模型βSEt值P值D-二聚體 cTNI7.3520.9188.0100.000 肌酸激酶同工酶0.3530.0605.8710.000 肌紅蛋白11.6482.2855.0980.000凝血酶原時間 cTNI26.3015.1775.080.000 肌酸激酶同工酶0.7410.3332.2270.028 肌紅蛋白23.18912.3711.8750.063

2.3急性心肌損傷時D-二聚體的ROC曲線ROC曲線下面積為0.764(0.568～0.960)；D-二聚體為2.35 μg/mL時，約登指數(shù)最大，急性心肌損傷的靈敏度為66.7%，特異性為83.8%。見圖1。

圖 1 急性心肌損傷時D-二聚體的ROC曲線

Figure 1 ROC curve of D-dimer in acute myocardial injury

3 討 論

自新型冠狀病毒肺炎2019年12月被發(fā)現(xiàn)以來，已經(jīng)造成了世界范圍內的大流行。該病人群普遍易感，傳染性極強。高齡、合并基礎疾病的患者容易發(fā)展為重癥患者，病死率高。重癥患者死亡的主要原因是多器官功能衰竭，也包括心肌損傷。肌鈣蛋白是一種心臟組織所特有的結構蛋白。心肌肌鈣蛋白T和cTNI至少1項指標升高(超過99%參考值上限)定義為心肌損傷。新出現(xiàn)的心肌肌鈣蛋白升高意味著急性心肌損傷，持續(xù)升高則表示損傷可能為慢性的[12]。除了心肌梗死外，其他原因也可以造成心肌損傷，導致cTNI升高，如病毒性心肌炎等[13-15]。但是，目前尚無證據(jù)證明COVID-19感染會直接損害心臟。COVID-19患者的尸檢結果表明：心肌間質中有少量單個核細胞浸潤，但無其他心肌實質損害，心臟組織中未見明顯的組織學變化[16]。COVID-19的心肌損害作用可能是通過其他原因導致，如細胞因子風暴、低氧、酸中毒等。

本研究將患者分為cTNI正常組、cTNI升高組，發(fā)現(xiàn)2組患者在年齡、COPD既往史差異有統(tǒng)計學意義；cTNI升高組的血常規(guī)(中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù))、肌紅蛋白、細胞因子、凝血功能平均值升高，與cTNI正常組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，和既往研究結果[7-8]相一致。研究認為，COVID-19患者尤其是重癥患者血栓形成風險較高[7-8]。COVID-19患者中50%可出現(xiàn)D-二聚體升高，重癥及死亡患者D-二聚體升高程度顯著高于輕癥及幸存患者[7-8]，但是其具體的分子機制仍不十分清楚。

PT可直接反應參加外源性凝血途徑的凝血因子水平，是監(jiān)測凝血功能的重要指標之一；作為外源性凝血途徑的主要啟動者，組織因子在內毒素、凝血酶、TNF-α、IL-6等的刺激下，可由單核巨噬細胞、血管內皮細胞誘導性表達，在感染誘發(fā)的凝血功能異常中發(fā)揮重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19合并心肌損傷患者，血清細胞因子水平(IL-2受體、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)均明顯升高，PT延長，可能與細胞因子損傷血管內皮，促進組織因子表達，導致凝血功能紊亂相關。D-二聚體作為交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產物，其水平的增高反應繼發(fā)性纖溶活性增高，常見于高凝狀態(tài)、彌散性血管內凝血、腎疾病、器官移植排斥反應、溶栓治療等。本研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19合并心肌損傷者不僅D-二聚體水平明顯升高，且與急性心肌損傷指標(cTNI、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白水平)呈正相關。COVID-19患者的繼發(fā)性纖溶亢進可能與血管內皮細胞損傷、細胞因子大量釋放、凝血系統(tǒng)被激活、微血栓形成有關。心臟是機體最大的耗氧器官之一，微血栓形成、心肌供氧不足，極易造成急性心肌損傷。故而，我們認為，COVID-19造成的凝血功能異常，可能是導致心肌損傷的原因之一。

綜上所述，本研究結果顯示，新型冠狀病毒肺炎患者往往合并明顯的細胞因子風暴，可導致心臟微血管內皮細胞損傷，凝血纖溶系統(tǒng)被激活，實驗檢查表現(xiàn)為凝血功能紊亂；可能導致微血栓形成增加，急性心肌損傷。故而動態(tài)監(jiān)測患者的凝血功能、開展血栓篩查，合并血栓高危風險的人群及時啟動抗凝、抗血小板治療，可能有益于減少新型冠狀病毒肺炎患者急性心肌損傷的發(fā)生。