喬瑞英

【摘要】目的 系統(tǒng)評價蘄蛇酶注射液治療腦梗死的有效性和安全性。方法 檢索中國知網、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、EMbase、PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2019年7月1日，收集蘄蛇酶注射液治療腦梗死的隨機對照試驗（RCT）。由兩名研究者獨立篩選文獻，進行數(shù)據(jù)提取、偏倚風險和質量評估，采用RevMan 5.3軟件對納入的文獻進行數(shù)據(jù)的Meta分析。結果 共納入10篇文獻，樣本總量為992例，試驗組512例，對照組480例，納入研究總體質量不高。Meta分析結果顯示：蘄蛇酶+常規(guī)治療腦梗死在總有效率上優(yōu)于常規(guī)治療（OR=3.88，95%CI[2.52～5.97]，P<0.00001）;蘄蛇酶+常規(guī)治療腦梗死在NIHSS評價方面優(yōu)于常規(guī)治療（MD=4.03，95%C[I3.04～5.02]，P<0.00001）;蘄蛇酶+常規(guī)治療在Barthel指數(shù)方面優(yōu)于常規(guī)治療（MD=20.52，95%CI[13，37～27.68]，P<0.00001）;納入研究報告的不良反應均為輕度不良反應（OR=1.42，95%C[I 0.76～2.67]，P=0.27），停藥進行對癥處理后均好轉。結論 蘄蛇酶聯(lián)合常規(guī)治療腦梗死具有一定的療效，且不良反應較少，應用較為安全。但鑒于其納入研究證據(jù)質量等級不高，對結論的可靠性會造成影響，應謹慎使用研究結論;且研究結論仍需大樣本、多中心、設計科學嚴謹、高質量的隨機對照試驗加以驗證蘄蛇酶注射液治療腦梗死的療效和安性。

【關鍵詞】蘄蛇酶注射液;腦梗死;系統(tǒng)評價;Meta分析

【中圖分類號】R743.33 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.16..05

Systematic review and Meta-analysis on randomized controlled trials on effectiveness and safety of aconiase Injection in treatment of cerebral infarction

QIAO Rui-ying

（Fujian Funeng Group General Hospital，F(xiàn)ujian Fuzhou 350025，China）

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of python enzyme injection in the treatment of cerebral infarction.Methods Search the database of China Knowledge Network，China Biomedical Literature Database，Chongqing Weipu Chinese Science and Technology Journal Database，Wanfang Database，EMbase，PubMed，Cochrane Library，etc.The search time limit is to build the library until July 1，2019，collecting venom enzymes.A randomized controlled trial（RCT）of injections for the treatment of cerebral infarction.The literature was independently screened by two investigators for data extraction，risk of bias，and quality assessment.Meta-analysis of the included literature was performed using RevMan 5.3 software.Results A total of 10 articles were included.The total sample size was 992，the experimental group was 512，and the control group was 480.The overall quality of the included study was not high.Meta-analysis showed that python enzyme+conventional treatment of cerebral infarction was superior to conventional treatment in total effective rate（OR=3.88，95%CI[2.52～5.97]，P<0.00001）;python enzyme+conventional treatment of cerebral infarction NIHSS evaluation was superior to conventional treatment（MD=4.03，95%CI[3.04～5.02]，P<0.00001）;python enzyme+conventional treatment was superior to conventional treatment in Barthel index（MD=20.52，95%CI[13]，37～27.68]，P<0.00001）;all adverse reactions included in the study were mild adverse reactions（OR=1.42，95%CI[0.76～2.67]，P=0.27），and all of them improved after symptomatic treatment..Conclusion Aphid enzyme combined with conventional treatment of cerebral infarction has certain curative effect，and has fewer adverse reactions and is safer to apply.However，in view of the fact that the quality of the evidence included in the study is not high，the reliability of the conclusion will be affected.The research conclusions should be used cautiously;and the conclusions of the study still need to be verified by large-sample，multi-center，scientifically rigorous，high-quality randomized controlled trials.The efficacy and safety of snake enzyme injection in the treatment of cerebral infarction.

【Key words】Python enzyme injection;Cerebral infarction;Systematic evaluation;Meta-analysis

腦梗死（cerebral infarction，CI）又稱為缺血性腦卒中，是指由于各種原因引起腦部血液供應障礙，嚴重損傷了腦組織，處于壞死、缺氧缺血狀態(tài)，出現(xiàn)相應的神經組織損傷的臨床常見心腦血管疾病[1-2]。國內外研究表明[3-4]，腦卒中已成為60歲以上人群的3大死因之一，我國每年有160萬人因腦卒中而死亡，具有高致死率和致殘率的特點，約有50%的中風患者梗死后導致血液供應障礙，引起了大腦的記憶損害、認知和行為功能障礙，嚴重影響了患者和其家屬的生活質量[5]。對于此，探究腦梗塞臨床有效治療及康復方法成為了臨床研究的重點課題。

目前，腦梗死臨床上的西藥常規(guī)療法主要從溶栓、抗凝、抗血小板聚集、調節(jié)血壓、血糖和血脂、神經保護、康復訓練及心理治療、改善腦循環(huán)等方面著手[6]。而大量研究顯示[7-8]，具有活血化瘀功能的中藥注射劑對于治療腦梗死能夠產生良好的效果，且蘄蛇酶為尖吻蝮蛇毒中分離純化的凝血樣酶，在體內主要發(fā)揮去纖維蛋白、抗凝的作用，靜脈注射蘄蛇酶能夠增強纖溶活性和溶栓能力，并具有腦保護作用，對于抑制神經細胞凋亡額抑制血栓形成具有重要作用，因而蘄蛇

酶注射液已廣泛應用于腦梗死患者的治療之中。因而本研究利用Meta分析方法，選擇總有效率、NIHSS評分、Barthrl指數(shù)為評價指標，對國內外相關研究文獻進行綜合分析，以明確蘄蛇酶注射液治療腦梗死的臨床有效性，科學指導臨床治療，促使患者早日康復。

1 資料與方法

1.1 研究方法

1.1.1 納入標準

①研究類型：隨機抽取截止2019年7月底國內外關于蘄蛇酶注射液治療腦梗死有關臨床研究;②研究對象：滿足最新版《腦血管疾病臨床診斷標準》[9]、醫(yī)學組織頒布的《缺血性腦卒中診斷標準》[10]診，對年齡未有限制;③語種：中文或者英文;④干預措施：對照組接受西藥治療，試驗組在這一基礎上再使用蘄蛇酶注射液;⑤結局指標：臨床總有效率、不良反應為臨床主要觀察指標;卒中量表（NIHSS）評分、Barthel指數(shù)為次要觀察指標。

1.1.2 排除標準

①診斷不明、數(shù)據(jù)不全或重復發(fā)表者;②學位論文、職稱論文、個案總結、研究進展類論文等;③治療方法錯誤;④沒有進行分組對比實驗、臨床設計不科學;⑤診斷參照標準不科學，同時臨床療效評價標準不全面等研究;⑥嚴重的肝腎功能障礙者。

1.2 文獻檢索

檢索CNKI、CBM、WANFANG、VIP、PubMed、EMbase等常見的數(shù)據(jù)庫;檢索時間從該數(shù)據(jù)庫建立之日到2019年7月底，英文庫則根據(jù)主題詞進行檢索，例如，

“aconiase injection”“aconiase”“cerebral infarction”“Randomized Controlled Trial”，中文檢索詞為“蘄蛇酶”“蘄蛇酶注射液”“腦梗死”“腦梗塞”“腦栓塞”“腦栓塞”“腦血栓”“隨機對照試驗”。

1.3 資料提取和質量評價

由兩名評價者依照納入標準和排除標準在閱讀文獻題目和摘要后進行交叉討論核對，如有爭議則通過與第三名評論員討論評定，重點統(tǒng)計研究對象、分組方法、納入標準、兩組不同干預方法、治療效果、不良反應等信息?；贑ochrane Handbook 5.1[11]對所收集的文獻進行風險與質量評價，應從如下幾方面著手：隨機序列的出現(xiàn)、受試者盲選方法、收集收據(jù)的完整性、報告總結誤差等，以此來為依據(jù)判斷分析所收集文獻的“偏倚風險”情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采取Review Manager 5.3對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計。以I2對所選取文獻的特異性進行檢驗，以OR表示二分類變量有關資料，以MD表示連續(xù)型變量資料，以CI表示各種效應，當P>0.1，I2≤50%時，反映了相關研究結果之間異質性較低，通過固定效應模型;反之，則需要接受隨機效應模型驗證。采取漏斗圖（funnel plot）對潛在的發(fā)表偏倚進行分析與評價。

2 結 果

2.1 文獻檢索及篩選流程及結果

初步檢索得690篇文獻，剔除重復文獻后獲得219篇。按照納入與排除標準進行篩選，閱讀題目和摘要后動物實驗、文獻綜述、會議論文個案報道后獲得190

篇文獻;閱讀全文后剔除回顧性研究 3 篇、非隨機對照實驗132篇、干預措施不符45篇。最終共納入10篇隨機對照試驗文獻，均為中文文獻，樣本總量為992例，其中試驗組512例，對照組480例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質量評價

①隨機序列產生方法：翁碧海[12]、劉振倫[15]、陳中杰[16]、馬建芳[17]、李月紅[18]、張書寧[19]、毛祖湘[20]、楊芳[21]使用的隨機方法為僅描述為隨機，故評為“風險未知”。云孝慧[14]使用隨機數(shù)字表法，采用了恰當?shù)碾S機方法，故評為“低風險”;王君富[13]使用的隨機方法為奇偶順序，隨機方法不當，故評為“高風險”。

②分配隱藏：所選取的試驗對象都是一種隱藏分配方式，屬于“風險未知”類。

③對研究對象、治療方案實施者采用盲法：全部試驗活動都采取盲選方法，結果在一定程度上有所影響，所以屬于 “高風險”。

④對結果測量者采用盲法：各種試驗活動都是隱藏分配方式，所以屬于“風險未知”。

⑤結局數(shù)據(jù)的完整性：各種研究項目中并未出現(xiàn)失訪人員，所以屬于“低風險”。

⑥選擇性報告研究結果：各種研究結果評價標準均出現(xiàn)在報告中，不存在選擇性報告，但是因難以獲取各種研究原始計劃，對是否存在選擇性研究難以準確判斷，所以屬于“風險未知”。

⑦其它偏倚：重點評價基線資料的準確性。各種試驗資料是否具有可比性無從考證，所以屬于“風險未知”。具體見圖2，圖3。

2.3 結局指標結果分析

2.3.1 總有效率Meta分析

納入的10項研究，8篇[12-15，18-21]文獻的研究結果進行了總有效率的比較，異質性檢驗x2=9.64;I2=27%<50%，表明上述研究具有同質性，故采用固定效應模型進行分析。試驗組與對照組的總有效率[OR=3.88;95%C（I 2.52～5.97），P<0.00001]，試驗組優(yōu)于對照組，說明蘄蛇酶聯(lián)合常規(guī)治療對腦梗死治療的有效率優(yōu)于單純常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義。見圖4。

2.3.2 NIHSS評分Meta分析

納入的10項研究，共有3篇[12，16，17]報道了NIHSS評分，異質性檢驗x2=236.06;I2=99%>50%，表明上述研究具有異質性，故采用隨機效應模型進行分析。試驗組與對照組的NIHSS評分[OR=4.03;95%CI（3.04～5.02），P<0.00001]，試驗組優(yōu)于對照組，說明蘄蛇酶聯(lián)合常規(guī)治療對腦梗死治療在NIHSS評分改善方面優(yōu)于單純常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義。見圖5。

2.3.3 Barthel指數(shù)Meta分析

納入的10項研究，共有2篇[16，17]報道了Barthel指數(shù)，異質性檢驗x2=35.06;I2=97%>50%，表明上述研究具有異質性，故采用隨機效應模型進行分析。試驗組與對照組的Barthel指數(shù)[OR=20.52;95%CI（13，37～27.68），P<0.00001]，試驗組優(yōu)于對照組，說明蘄蛇酶聯(lián)合常規(guī)治療對腦梗死治療在 Barthel 指數(shù)改善方面優(yōu)于單純常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義。見圖6。

2.3.4 不良反應發(fā)生情況 Meta 分析

納入的10 項研究，共有4篇[12，17，18，21]報道了不良反應，異質性檢驗x2=2.21;I2=0%

<50%，表明上述研究具有同質性，故采用固定效應模型進行分析。試驗組與對照組的不良反應[OR=1.42;95%CI（0.76～2.67），P=0.27]，試驗組優(yōu)于對照組，說明蘄蛇酶注射液無嚴重不良反應，安全性良好。見圖7。

2.4 偏倚性分析

以納入文獻中評價總有效率作漏斗圖進行分析，所選文獻在圖中分布對稱性較差，說明可能存在小樣本效應和發(fā)表偏倚，也有可能是納入研究樣本量不夠所致。見圖8。

3 討 論

腦梗死屬于中醫(yī)“中風”范疇，病因為臟腑功能失調，正氣虛弱，導致痰瘀阻滯，進而致使風火相煽，氣血逆亂，上沖犯腦發(fā)為中風[22]。蘄蛇酶是指從尖吻蝮蛇包括五步蛇、蘄蛇的蛇毒中提純的一種凝血酶樣酶，約含20%～30%的糖蛋白，為抗血栓藥物之一，而蘄蛇酶注射液的主要成分為蘄蛇酶、三羥甲基氨基甲烷以及氯化鈉注射液制[23]。相關研究顯示[24-25]，蘄蛇酶注射液對于腦梗死患者具有溶栓、抗血小板聚集、降低血漿中纖維蛋白原濃度，進而使凝血酶時間增加，從而改善血液流變學指標，促進腦部血管微循環(huán)的良性調節(jié)。裴正斌等研究表明蘄蛇酶注射液的應用可以避免腦缺血再灌注損傷的加劇，有利于改善腦神經功能和促進患者康復治療的進程[26]。因此，蘄蛇酶對于腦梗死具有一定的治療效果，且報告的不良反應僅為輕度的胃腸道不良反應。

本研究總共納入了十個研究，對比患者一般資料差異較小（P>0.05）。其中，八篇重點研究了臨床總有效率，Meta分析結果反應，選擇腦梗死患者，分別接受不同的治療方案，注射蘄蛇酶注射液的試驗組臨床總有效率優(yōu)于對照組。治療安全性方面，只有四篇文章進行了研究，所統(tǒng)計的不良反應較輕，這反映了蘄蛇酶注射液臨床用藥安全。

本研究的局限性：①本研究哪入的研究文獻質量不高，樣本量較小，使得本研究結果的可信度在一定程度上降低;②納入研究絕大部分僅提及隨機字樣，并未描述具體隨機方法，致使隨機序列生成條目中大多數(shù)研究屬于偏倚風險不確定的判斷標準;③納入的研究中并未提及盲法的具體實施過程，在一定程度上影響了研究結果的客觀性;④所抽取的文獻大多數(shù)沒有對復發(fā)率進行隨訪調查，難以預測蘄蛇酶注射液遠期治療效果，臨床療效可信度較低;⑤研究未能進行發(fā)表偏倚定量分析，且無法排除小樣本研究效應對結果的負面影響。

綜上所述，蘄蛇酶注射液聯(lián)合常規(guī)治療治療腦梗死在臨床上的效果優(yōu)于單純常規(guī)治療，未見嚴重不良反應。但由于納入研究樣本量較少、質量偏低等局限性，其結論的可靠性受到了一定程度的影響，需謹慎引用。且今后在研究設計、實施和報告上均應規(guī)范科學操作，并設計高質量、大樣本、多中心的隨機對照試驗進一步加以驗證蘄蛇酶注射液治療腦梗死的療效和安全性。

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