鄭 偉，鄭 敏，張 芳，張若亁，劉金星

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014； 2. 山東青島中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科，山東 青島 266002； 3.棗莊市中醫(yī)醫(yī)院針灸科，山東 棗莊 277000； 4. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，濟(jì)南 250014)

卵巢儲(chǔ)備功能反映了女性生殖內(nèi)分泌的潛能，取決于卵巢內(nèi)庫存卵泡的數(shù)量和質(zhì)量，代表了卵泡生長發(fā)育并形成可受精卵母細(xì)胞的能力[1]。然而很多原因會(huì)引起女性卵巢儲(chǔ)備功能的下降或過早衰退，出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量少、閉經(jīng)、自然流產(chǎn)、不孕等生殖內(nèi)分泌功能紊亂表現(xiàn)[2]。卵巢儲(chǔ)備功能減退(diminished ovarian reserve，DOR)是女性生育能力下降的危險(xiǎn)信號(hào)，指卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的數(shù)量減少和 (或)質(zhì)量下降，同時(shí)伴有抗苗勒管激素水平降低，竇卵泡數(shù)減少，卵泡刺激素水平升高[3]。DOR臨床上亦稱為卵巢儲(chǔ)備功能低下(decreased ovarian reserve，DOR)[4]、卵巢儲(chǔ)備功能下降(decreasing ovarian store,DOS)[5]，該病的臨床發(fā)病率逐年升高，且有向低齡化發(fā)展的趨勢(shì)，如不及時(shí)治療會(huì)進(jìn)一步發(fā)展成卵巢早衰[6-7]。

中醫(yī)學(xué)雖沒有“卵巢儲(chǔ)備功能減退”的記載，但此證符合清·傅山《傅青主女科》“年未老經(jīng)水?dāng)唷钡恼撌?，即“女子七七而天癸絕，有年未至七七而經(jīng)水先斷者”[8]。 此外，該病引起的月經(jīng)異常、生育能力下降的表現(xiàn)屬于中醫(yī)學(xué)“血枯”“經(jīng)閉不通”“血滯”“月水不通”“無子”等范疇。本文從中醫(yī)理論出發(fā)，探究DOR的病因病機(jī)分析及辨證概要，以期為中醫(yī)藥治療DOR提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1 病因

綜合歷代醫(yī)家對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和研究，本病的病因無外乎外感六淫、七情內(nèi)傷、生活失度及稟賦不足等原因引起的臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血功能失調(diào)，以致月經(jīng)失信，胎孕難成。

1.1 外感六淫

DOR的患者多是育齡期女性，經(jīng)歷經(jīng)孕產(chǎn)乳特殊的生理過程后屢傷氣血，正虛易感邪。六淫邪氣中寒熱濕邪易侵襲機(jī)體，損傷臟腑氣血陰陽，影響機(jī)體正常的生理功能。如久感寒邪致機(jī)體陽氣虛損，感受熱邪致機(jī)體陰血不足，感受濕邪易產(chǎn)生痰飲瘀血等病理產(chǎn)物。《圣濟(jì)總錄·婦人血?dú)忾T》云：“凡月水不利，有因風(fēng)冷傷于經(jīng)絡(luò)，血?dú)獾美鋭t澀而不利者。[10]”

1.2 七情內(nèi)傷

隨著現(xiàn)代女性社會(huì)角色的轉(zhuǎn)變，來自工作、學(xué)習(xí)、生活等多方面的精神壓力倍增，情志損傷對(duì)女性甚為嚴(yán)竣，其中怒思恐對(duì)本病影響較大。情志刺激不僅損傷氣機(jī)，而且損傷相應(yīng)的臟腑功能。如怒傷肝、思傷脾、恐傷腎，此三臟與月經(jīng)的來潮及胎孕的發(fā)生又至關(guān)重要?！度f氏婦人科》云：“女子經(jīng)閉不行其候有三……憂愁思慮，惱怒怨恨，氣郁血滯而經(jīng)不行者。[11]”

1.3 生活失度

《素問·上古天真論篇》記載的養(yǎng)生方法是“法于陰陽，和于術(shù)數(shù)，食飲有節(jié)，起居有常，不妄作勞”[9]，所以才能形與神俱，盡終其天年。而現(xiàn)代女性普遍存在勞動(dòng)強(qiáng)度大、作息不規(guī)律、刻意瘦身減肥、過度暴飲暴食等現(xiàn)象，即 “竭其精，耗其真”，不僅破壞機(jī)體陰陽平和的生理狀態(tài)，還會(huì)導(dǎo)致臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血功能受損，影響女性生殖和內(nèi)分泌功能。

1.4 稟賦不足

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為月經(jīng)的產(chǎn)生是臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血協(xié)調(diào)作用于胞宮的周期性生理變化，月月如期，經(jīng)常不變；妊娠是男精壯、女經(jīng)調(diào)，媾精于氤氳而形成。若臟腑先天稟賦不足或后天失養(yǎng)虧虛，則氣血無力化生，胞宮空虛，經(jīng)血無源，胎孕難成?！夺t(yī)學(xué)正傳》云：“月經(jīng)全賴腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸。[12]”

2 病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎-天癸-沖任-胞宮”是女性經(jīng)帶胎產(chǎn)產(chǎn)生的中心環(huán)節(jié)，該軸以腎氣為主導(dǎo)，任何一個(gè)環(huán)節(jié)失調(diào)都會(huì)引起生殖功能的失調(diào)。DOR的發(fā)生無外虛實(shí)兩端，虛者系腎虛為主，多臟腑功能失調(diào)并見，精氣血不足致胞宮失養(yǎng)；實(shí)者因氣血津液疏布代謝異常，引起氣滯、瘀血、痰飲瘀滯致胞脈不通。

2.1 腎虛為主，多臟腑功能失調(diào)并見

2.1.1 腎精虧虛 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！蹦I為天癸之源，沖任之本，氣血之根，與胞宮相系，所以月經(jīng)的至與竭、胎孕的成與敗與腎氣盛衰密切相關(guān)。腎氣盛則月事以時(shí)下，形盛有子；腎氣衰則地道不通，形壞無子。此外，腎臟有先天之精，是生命的源動(dòng)力，腎中陰陽是五臟陰陽之根本，五臟陰陽虧虛最終也會(huì)累及與腎。所以腎精虧虛是DOR發(fā)生的主要病機(jī)。典籍中記載：“經(jīng)水出諸腎……腎氣本虛，又何能盈滿而化經(jīng)水外泄？[8]”“婦人所以無子者，沖任不足，腎氣虛寒也”[10]。

2.1.2 腎虛及肝，肝郁伐腎 五行之中，腎屬水，肝屬木，肝為腎之子。肝藏血，腎藏精，精血同為水谷精微所化生。腎虛精虧或肝血不足，日久均會(huì)耗傷精血，使沖任失養(yǎng)、經(jīng)血乏源，甚至不能攝精成孕。女子以血為本，經(jīng)孕產(chǎn)乳數(shù)傷于血也，血虛日久傷陰，肝腎之陰匱乏，陰虛無為斂陽，女子出現(xiàn)陰虛陽亢的表現(xiàn)，月經(jīng)量少疏至，且易烘熱汗出，急躁易怒，失眠多夢(mèng)。此外，肝主疏泄喜條達(dá)惡抑郁，若肝失疏泄，經(jīng)絡(luò)阻滯，肝氣不入腎則腎水、肝血不得疏布，血失通暢，脈道滯澀，氣血無以順利下達(dá)胞宮，血海不能滿溢而致月經(jīng)量少甚則閉經(jīng)?！陡登嘀髋啤吩疲骸胺蚪?jīng)水出諸腎，而肝為腎之子，肝郁則腎亦郁矣。[8]”

2.1.3 先天不足，后天失養(yǎng) 脾胃為后天之本，氣血生化之源，化生水谷精微充養(yǎng)五臟，腎中精氣亦有賴于脾運(yùn)化水谷精微的充養(yǎng)才能充盛。然脾陽根于腎陽，脾之運(yùn)化功能需借助腎陽的溫煦。先天溫養(yǎng)后天，后天培補(bǔ)先天，兩臟相互資助，精血充足才能沖任盈滿?！陡登嘀髋啤分^：“脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生。[8]”若脾胃久虛，化源不足，氣血虧虛，腎精無所生，天癸無所養(yǎng)，經(jīng)水停閉不行；脾腎同主水液運(yùn)化，脾腎虧虛則水液運(yùn)行受阻，停滯成瘀，瘀阻經(jīng)絡(luò)，血行不暢。《景岳全書》中指出：“調(diào)經(jīng)之要,貴在補(bǔ)脾胃以資血之源,養(yǎng)腎氣以安血之室，知斯二者，則盡善也。[13]”

2.1.4 心腎不交，水火失濟(jì) “心為五臟六腑之大主?！毙闹髟兹硌}，心血旺盛則血流順暢。心屬火藏神，腎屬水藏精。心火與腎水上下相通，陰陽相濟(jì)，心火不亢腎水不寒，機(jī)體處于陰陽平和的狀態(tài)。若心氣郁結(jié)、心火充盛不降，腎水不升則血脈凝滯進(jìn)而經(jīng)水停閉，加重陰陽失衡的狀態(tài)?！杜平?jīng)綸》中有“女子不月，血滯病也。原其本，則得之心氣不通。故不治其血而治其心”的記載[14]。此外，腎中相火與心中君火各安其位，相互溫煦，一方受損累及另一方，致心腎陽虛，血為寒凝，壅滯脈中，血行不暢。

2.1.5 肺陰不足，腎虛水犯 肺主氣司呼吸，調(diào)暢全身的氣機(jī)。肺氣充盛，氣機(jī)調(diào)暢則血行正常。肺五行屬金，為腎之母，金充則水足，肺氣旺則腎精充，肺氣清肅下行，可保腎陰而助腎水。若肺虛不能輸布津液以滋腎，阻礙腎水化生，使經(jīng)血不足。《素問·水熱論篇》強(qiáng)調(diào)水液代謝障礙：“其本在腎，其末在肺”[9]。

2.2 氣血津液疏布代謝異常

氣血津液是機(jī)體生命活動(dòng)重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，然各種原因致臟腑功能失調(diào)，進(jìn)而引起氣血津液代謝異常變化。如氣機(jī)不暢受阻較甚，局部阻滯不通，是謂氣滯；氣化不利，水濕停聚形成痰飲；氣失于推動(dòng)或固攝，血行不暢，血液停積而成瘀血。氣滯、瘀血及痰飲阻滯氣血運(yùn)行，沖任受阻，血海阻隔；阻隔日久影響新血生成則氣血不足，沖任失養(yǎng)?！鹅`樞·五音五味》云：“血行不暢而致血脈瘀阻，沖任失調(diào)，胞宮閉阻。[9]”《諸病源候論》云：“若風(fēng)冷入于子臟，則令臟冷，致使無兒；若搏于血，則血澀壅，亦令經(jīng)水不利，斷絕不通。[15]”《婦科切要》曰：“肥白婦人，經(jīng)閉而不通者，必是濕痰與脂膜壅塞之故也。[16]”

綜上，DOR的病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，臟腑機(jī)能虛損為本，氣滯痰飲瘀血等病理產(chǎn)物為標(biāo)。其中以腎虛為主導(dǎo)，病位在沖任胞宮，變化在氣血，表現(xiàn)為經(jīng)水漸斷，胎孕難成(見下圖)。

3 古今辨治

清·傅山精于婦科，且對(duì)“年未老經(jīng)水?dāng)唷币栽敿?xì)的論述及辨證。傅山在辨治月經(jīng)病時(shí)強(qiáng)調(diào)“經(jīng)水出諸腎”“腎水足則月經(jīng)多，腎水少則月經(jīng)少”。而經(jīng)水早斷的根源在于腎虛，認(rèn)為“腎氣本虛，又何能盈滿而化經(jīng)水外泄耶”[9]！然而腎水的化生與心肝脾關(guān)系密切相關(guān)，心肝脾氣虛則腎氣無以化生，心肝脾經(jīng)郁則腎氣郁而不宣。傅山擬方益經(jīng)湯治療“年未老經(jīng)水?dāng)唷?，心肝脾腎四經(jīng)同治，補(bǔ)腎的同時(shí)注重防護(hù)心肝脾氣。方中重用熟地大補(bǔ)腎水為君藥，白術(shù)、山藥、杜仲補(bǔ)后天養(yǎng)先天使腎精充足為臣藥，人參、當(dāng)歸、棗仁益氣養(yǎng)血、安神養(yǎng)心，白芍、柴胡、丹皮疏肝解郁使氣機(jī)通暢共為佐藥。全方“妙在補(bǔ)以通之，散以開之”，大補(bǔ)腎水使腎精充盛，解心肝脾氣之郁使精溢而經(jīng)水自通。該方體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)治療DOR的基本辨證思路，以補(bǔ)腎為主，輔以調(diào)節(jié)多臟腑功能，對(duì)現(xiàn)代醫(yī)家治療DOR也有重要的指導(dǎo)意義。

現(xiàn)代學(xué)者廣泛應(yīng)用益經(jīng)湯開展DOR的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，療效顯著。趙協(xié)慧[17-18]等觀察益經(jīng)湯對(duì)卵巢去勢(shì)大鼠血清激素水平、子宮組織形態(tài)及脂質(zhì)代謝的影響，結(jié)果顯示益經(jīng)湯可以升高去勢(shì)大鼠的E2水平，降低FSH水平,改善子宮內(nèi)膜的厚度,增加腺體數(shù)目,糾正脂代謝紊亂的狀態(tài)，降低總膽固醇和低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。李麗美[19-20]等在益經(jīng)湯的基礎(chǔ)上去白術(shù)、山藥、生棗仁、丹皮，加丹參、菟絲子，易人參為黨參擬方加減益經(jīng)湯治療腎虛肝郁型DOR。該方重培本、輕疏泄，腎肝脾三臟同調(diào)，具有補(bǔ)腎疏肝、健脾活血之功。治療3個(gè)月經(jīng)周期后可以明顯降低患者bFSH、bLH，升高bE2、AMH，增加AFC，改善患者月經(jīng)異常及腎虛肝郁臨床癥狀，提高臨床妊娠率，療效明顯優(yōu)于西醫(yī)的激素替代療法。

此外，許多學(xué)者還從不同角度開展中醫(yī)藥治療DOR的研究。劉金星[21]認(rèn)為，卵泡的發(fā)育以腎精充盛為基礎(chǔ)，腎虛乏源則卵泡無從潤養(yǎng)，卵泡生長遲緩或異常。故DOR不孕的根本病機(jī)是腎精虧虛，天癸受損，不能攝精成孕，勉強(qiáng)妊娠后又因腎虛胎元不固致胎漏或墮胎，治療以補(bǔ)腎填精為主，采取預(yù)培其損、防治結(jié)合的方案分階段周期性預(yù)處理干預(yù)。陳瑞雪[22]認(rèn)為，DOR病程長，久病入絡(luò)又多挾瘀，故將病機(jī)歸納為腎虛(腎氣虛、腎陽虛、腎陰虛、陰陽俱虛)，多兼脾虛、肝郁、血瘀、痰濕或痰火，其中運(yùn)用陽和湯加減治療陽虛寒凝血瘀型DOR引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，療效顯著。齊聰[23]認(rèn)為，腎對(duì)女性卵巢生理功能的實(shí)現(xiàn)有決定性作用，而腎氣的充盛離不開后天脾胃的滋養(yǎng)，所以本病與脾腎兩虛有關(guān)。卵巢低反應(yīng)患者在控制性超促排卵后給予補(bǔ)腎健脾中藥，可以增加獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，提高臨床妊娠率[24]。周惠芳[20]認(rèn)為，心腎水火升降功能的失調(diào)是DOR的主要原因，本癥月經(jīng)失調(diào)實(shí)為心-腎-子宮軸主導(dǎo)的子宮藏瀉功能失調(diào)的外在表現(xiàn)，諸如煩躁易怒、失眠系相火偏旺、心腎不交所致，然這些癥狀的程度與FSH呈正相關(guān)，以六味地黃湯為主方治療可有效調(diào)整月經(jīng)周期，改善患者的內(nèi)分泌激素水平。

隨著DOR病因病機(jī)的深入研究，中醫(yī)藥治療DOR的作用靶點(diǎn)不斷明確，并在治療及預(yù)防DOR方面發(fā)揮更大的作用。但同時(shí)也存在以下亟待解決的難點(diǎn)：一是治療周期不規(guī)范。臨床上常用的治療方案多為3或6個(gè)月，然而DOR患者月經(jīng)周期表現(xiàn)各一，所以治療周期差異性大；二是藥理機(jī)制不完善。DOR的治療多是復(fù)方制劑，中藥配伍規(guī)律、量效關(guān)系研究不夠深入，且復(fù)方制劑的穩(wěn)定性和重復(fù)性也有待考證；三是動(dòng)物模型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。目前DOR模型方法有十?dāng)?shù)種，多屬藥物損傷性模型，不符合DOR患者臨床發(fā)病機(jī)制，且用藥的時(shí)間和劑量也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。