胡 建許 敏曾 燕張俊濤王 嬌楊 靜*

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院,成都 610041;2.四川綿陽四〇四醫(yī)院,四川綿陽 621000)

區(qū)域麻醉是指利用局部麻醉藥來阻滯痛覺傳導(dǎo)的一種麻醉方式,包括椎管內(nèi)麻醉、神經(jīng)叢阻滯和外周神經(jīng)阻滯等。因其具有良好的操作性、滿意的鎮(zhèn)痛效果、較高的經(jīng)濟(jì)適用性,在臨床廣泛應(yīng)用。隨著近年來超聲等可視化輔助技術(shù)的廣泛應(yīng)用,區(qū)域麻醉安全性、有效性進(jìn)一步提高,新的區(qū)域麻醉方法也不斷涌現(xiàn),不僅越來越得到臨床麻醉工作者的青睞,也吸引了眾多研究者的關(guān)注,致力于探索新的區(qū)域麻醉方法與開發(fā)新型局部麻醉藥。然而,目前對區(qū)域麻醉的科學(xué)研究卻進(jìn)展緩慢,其中一個重要的原因是缺乏效果明確、易于測定的區(qū)域麻醉動物模型。在區(qū)域麻醉的研究中,評價局部麻醉藥的效果及毒性反應(yīng),研發(fā)新型的局部麻醉藥及其佐劑,評估其有效性、安全性和藥代動力學(xué)特點;研究急性與慢性疼痛的發(fā)生與發(fā)展機(jī)制以及區(qū)域麻醉鎮(zhèn)痛機(jī)制,都需要穩(wěn)定可靠的區(qū)域麻醉動物模型。此外,深入探索新的區(qū)域麻醉方法及其作用機(jī)制,改善動物的手術(shù)麻醉與術(shù)后鎮(zhèn)痛方法也需要探索動物的區(qū)域麻醉方法。近年來,在新的可視化工具的輔助下,區(qū)域麻醉動物模型的建立取得了很大進(jìn)步。本文對區(qū)域麻醉動物模型的類型與建立方法,區(qū)域麻醉動物模型如何推動區(qū)域麻醉的發(fā)展作一綜述,并探討未來的發(fā)展。

1 區(qū)域麻醉動物模型—椎管內(nèi)麻醉

椎管內(nèi)麻醉是指將麻醉藥物注入椎管內(nèi)(蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外腔),脊神經(jīng)根受到阻滯使該神經(jīng)根支配的相應(yīng)區(qū)域產(chǎn)生麻醉作用,統(tǒng)稱為椎管內(nèi)麻醉,見表1。根據(jù)注入位置不同,可分為硬膜外麻醉、蛛網(wǎng)膜下腔麻醉、腰硬聯(lián)合麻醉、骶管麻醉。從1898年August Bier利用丁卡因完成了人類第一例脊髓麻醉后,椎管內(nèi)麻醉在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用[1]。

1.1 硬膜外麻醉

硬膜外麻醉在臨床應(yīng)用中較為常見,動物實驗也有相關(guān)報道。Freire等[2]建立了狗硬膜外麻醉模型,結(jié)果提示局部麻醉藥劑量對硬膜外麻醉的效果起著重要的作用。為了探索異氟烷的區(qū)域麻醉效果,Chai等[3]建立了兔持續(xù)硬膜外麻醉模型,并利用該模型證實了乳化的異氟烷在產(chǎn)生完全可逆的硬膜外麻醉效果時,并不會影響兔的意識水平。為了評估硬膜外導(dǎo)管放置位置的準(zhǔn)確性,Garcia-Pereira等[4]利用狗硬膜外麻醉模型,證明在神經(jīng)電刺激引導(dǎo)下可以準(zhǔn)確放置硬膜外導(dǎo)管,Otero等[5]與Otero等[6]分別在新西蘭兔和貓硬膜外穿刺模型證明以上觀點。近年來,局部麻醉藥聯(lián)合佐劑的應(yīng)用也越來越多,Dos等[7]建立了山羊硬膜外麻醉模型,結(jié)果證明與單用布比卡因相比,布比卡因聯(lián)合美沙酮更能提供有效的鎮(zhèn)痛。同樣地,Adami等[8]和Lardone等[9]分別建立狗硬膜外麻醉模型證明了以上觀點。為了探索其可能導(dǎo)致的并發(fā)癥,Gamble等[10]建立了豬持續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛模型,結(jié)果證實持續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛存在硬膜下出血、脊髓深部損傷、導(dǎo)管誤入蛛網(wǎng)膜下腔等并發(fā)癥。并且,Dias等[11]和Steagall等[12]分別建立了狗硬膜外麻醉模型,提到可能引起心肺功能損害、神經(jīng)毒性以及其他不良反應(yīng)。持續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛是一種常用的有價值的鎮(zhèn)痛技術(shù),Edmondson[13-14]建立了牛持續(xù)硬膜外麻醉模型,將硬膜外導(dǎo)管從牛第一和第二尾椎之間置入硬膜外間隙,并注入局部麻醉藥,可為患有慢性直腸和陰道脫垂的牛提供安全和有效的麻醉與鎮(zhèn)痛。建立硬膜外麻醉模型常選用大鼠、兔、貓、狗、山羊、豬、牛等動物,麻醉方法大同小異,同時硬膜外麻醉有神經(jīng)損傷、硬膜外腔出血、硬膜外腔感染、穿破硬腦膜和全脊髓麻醉等風(fēng)險也值得關(guān)注。

1.2 蛛網(wǎng)膜下腔麻醉

蛛網(wǎng)膜下腔麻醉是指將局部麻醉藥通過相應(yīng)的節(jié)段注入到蛛網(wǎng)膜下腔中達(dá)到麻醉目的。2008年,Novello等[15]在吸入麻醉鎮(zhèn)靜下,在狗的L5-L6椎體間隙進(jìn)行穿刺(如圖1),將布比卡因和嗎啡注入狗的蛛網(wǎng)膜下腔,完成了狗蛛網(wǎng)膜下腔麻醉,證實了該方法具有良好的麻醉與術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。異氟烷是一種常用的吸入麻醉藥,為了探索其蛛網(wǎng)膜下腔麻醉效果,Hung等[16]在大鼠L4-L5椎體間隙進(jìn)行穿刺,建立了大鼠蛛網(wǎng)膜下腔麻醉模型,結(jié)果與利多卡因相比,異氟烷的麻醉效果較差,但持續(xù)時間較長。并且,Zhou等[17]建立了狗蛛網(wǎng)膜下腔麻醉模型,結(jié)果表明乳化異氟烷產(chǎn)生劑量依耐性的蛛網(wǎng)膜下腔麻醉,其作用機(jī)制可能與通過抑制脊髓內(nèi)電壓門控鈉離子通道有關(guān)。

已知新的局部麻醉藥美金剛可用于皮膚局部麻醉,但其蛛網(wǎng)膜下腔麻醉效果未知。Chen等[18]在大鼠L4-L5椎體間隙進(jìn)行穿刺,在蛛網(wǎng)膜下腔分別注入美金剛和利多卡因,結(jié)果發(fā)現(xiàn)美金剛在運動功能、本體感覺和痛覺上產(chǎn)生劑量依賴的蛛網(wǎng)膜下腔麻醉,其麻醉效果不如利多卡因,但持續(xù)時間較長。蛛網(wǎng)膜下腔麻醉常用模型動物選擇與硬膜外差別不大,相較于硬膜外麻醉更主要是呼吸抑制、血壓下降、心動過緩、尿潴留等風(fēng)險。

圖1 狗L5-L6蛛網(wǎng)膜下腔阻滯模型示意圖Figure 1 Schematic diagram of L5-L6 spinal block model in dogs

表1 椎管內(nèi)麻醉動物模型Table 1 Animal models of intravertebral anesthesia

1.3 腰硬聯(lián)合麻醉

為了探索腰硬聯(lián)合麻醉的麻醉效果,Novello等[19]建立了狗腰硬聯(lián)合麻醉模型,在狗L5～L6椎體間隙進(jìn)行穿刺,并向頭端置入硬膜外導(dǎo)管,在L6-L7椎體間隙進(jìn)行穿刺,將布比卡因和芬太尼注入蛛網(wǎng)膜下腔,然后在硬膜外腔注入嗎啡,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腰硬聯(lián)合麻醉可以為盆腔及直腸旁區(qū)手術(shù)提供良好的麻醉鎮(zhèn)痛效果。進(jìn)一步的研究表明,在腰硬聯(lián)合麻醉時,采用較小的穿刺針可減少局部麻醉藥從硬膜外腔進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔,進(jìn)而降低麻醉風(fēng)險[20]。腰硬聯(lián)合麻醉是硬膜外麻醉與蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的結(jié)合,聯(lián)合麻醉方式可發(fā)揮兩種麻醉方式的優(yōu)點,但不可避免的承繼不足與風(fēng)險。

1.4 椎管內(nèi)麻醉動物模型各種方法的比較

為了比較椎管內(nèi)麻醉各種方法入路的優(yōu)劣,研究者做了相關(guān)研究。Sarotti等[21]建立了狗硬膜外麻醉模型和蛛網(wǎng)膜下腔麻醉模型,硬膜外麻醉組在L7-S1椎體間隙進(jìn)行穿刺,蛛網(wǎng)膜下腔麻醉組在L5-L6椎體間隙進(jìn)行穿刺,均注入布比卡因和嗎啡,結(jié)果提示蛛網(wǎng)膜下腔麻醉具有手術(shù)失敗率低、術(shù)中鎮(zhèn)痛失敗率低和運動阻滯消退快等優(yōu)點,因此,蛛網(wǎng)膜下腔麻醉相對于硬膜外麻醉具有一定優(yōu)勢。Kirihara等[22]為了比較硬膜外麻醉和蛛網(wǎng)膜下腔麻醉在神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥方面的差異,在大鼠L4-L5椎體間隙進(jìn)行穿刺,蛛網(wǎng)膜下腔組和硬膜外腔組分別置入導(dǎo)管,并注入不同劑量、不同濃度的利多卡因,結(jié)果提示硬膜外麻醉后的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥少于蛛網(wǎng)膜下腔麻醉。

硬膜外麻醉模型、蛛網(wǎng)膜下腔麻醉模型和腰硬聯(lián)合麻醉模型較為常見,綜合以上內(nèi)容,三種模型都令研究者們感到滿意,但是,腰硬聯(lián)合麻醉模型較其他兩種模型效果更佳。

2 區(qū)域麻醉模型—神經(jīng)叢及神經(jīng)阻滯

2.1 股神經(jīng)阻滯

股神經(jīng)阻滯是臨床上常用的一種神經(jīng)阻滯方法。在鎮(zhèn)靜的狗,Portela等[23]在神經(jīng)電刺激定位下經(jīng)髂前外側(cè)入路進(jìn)行股神經(jīng)阻滯,結(jié)果表明這種方法可為狗的后肢手術(shù)提供良好的術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)痛。同樣在鎮(zhèn)靜的狗,Shimada等[24]在超聲引導(dǎo)下經(jīng)側(cè)腹下腹股溝入路進(jìn)行股神經(jīng)阻滯,結(jié)果證實經(jīng)此入路股神經(jīng)阻滯有起效時間短、持續(xù)時間長的特點。Haro等[25]利用超聲引導(dǎo)進(jìn)行貓股神經(jīng)阻滯,證實CT能幫助超聲引導(dǎo)下穿刺針位置的準(zhǔn)確性以及明確藥物的擴(kuò)散情況。股神經(jīng)阻滯模型動物主要有貓、狗和山羊等,股神經(jīng)在這些動物的走行有相似,在麻醉操作中也有許多相似之處,雖在可視超聲引導(dǎo)下,但還是有神經(jīng)損傷、局部出血和局麻藥中毒等風(fēng)險。

2.2 坐骨神經(jīng)阻滯

坐骨神經(jīng)阻滯在臨床上應(yīng)用較為常見,在動物模型中也有大量的研究。布比卡因是一種應(yīng)用比較廣泛的局部麻醉藥,有其相關(guān)神經(jīng)損傷的報道,Memari等[26]建立大鼠坐骨神經(jīng)阻滯模型,結(jié)果布比卡因會引起周圍神經(jīng)損傷,并且,布比卡因中加入鹽酸右美托咪定可減輕其所致的神經(jīng)損傷。QXOH是一種新型的合成局部麻醉藥,為了研究其作用效果,Zhang等[27]應(yīng)用QX-OH行大鼠坐骨神經(jīng)阻滯,結(jié)果提示QX-OH有神經(jīng)阻滯持續(xù)時間長、應(yīng)用風(fēng)險較低的特點。右美托咪定在臨床中使用較為常見,通常用于患者機(jī)械通氣時的鎮(zhèn)靜,Brummett等[28]證實了右美托咪定加入到布比卡因中,可延長大鼠坐骨神經(jīng)感覺和運動的阻滯時間,并可以減輕布比卡因引起的急性神經(jīng)炎性炎癥。另外,Ickowicz等[29]合成一種新型布比卡因-聚合物,可以延長大鼠坐骨神經(jīng)感覺和運動阻滯的持續(xù)時間。布比卡因脂質(zhì)體是一種緩釋制劑的局部麻醉藥,其神經(jīng)毒性尚不明確,Damjanovska等[30]建立了豬坐骨神經(jīng)阻滯模型,結(jié)果提示布比卡因脂質(zhì)體無引起神經(jīng)損傷的組織學(xué)證據(jù)。在狗坐骨神經(jīng)阻滯模型發(fā)現(xiàn),降低推注局部麻醉藥的壓力可降低神經(jīng)并發(fā)癥的風(fēng)險[31]。結(jié)合相關(guān)研究,坐骨神經(jīng)阻滯方法適用于大鼠、狗、山羊和豬等動物,在超聲引導(dǎo)下操作方便,但還是有神經(jīng)損傷、局部出血和局麻藥中毒等風(fēng)險。

2.3 股神經(jīng)和坐骨神經(jīng)聯(lián)合阻滯

Waag等[32]建立了超聲引導(dǎo)下山羊坐骨神經(jīng)和股神經(jīng)聯(lián)合阻滯模型,該研究對坐骨神經(jīng)和股神經(jīng)的定位提供了詳細(xì)的解剖學(xué)描述,認(rèn)為這是一種安全、有效、簡便、快速、成功率高的外周神經(jīng)阻滯技術(shù),可以安全應(yīng)用于山羊下肢手術(shù)麻醉及術(shù)后鎮(zhèn)痛[33-34]。并且,MRI也是實驗者常用的一項可視化技術(shù),Evangelista等[35]利用MRI評估了鹽酸布比卡因在神經(jīng)刺激器引導(dǎo)下貓股神經(jīng)和坐骨神經(jīng)阻滯中的分布情況。股神經(jīng)和坐骨神經(jīng)聯(lián)合阻滯方式可發(fā)揮兩種阻滯方式的優(yōu)點,但不可避免的承繼不足與風(fēng)險。

2.4 臂叢神經(jīng)阻滯

臂叢神經(jīng)阻滯主要用于上肢手術(shù)的麻醉,動物模型的研究也有相關(guān)報道。Zhang等[36]建立了大鼠臂叢神經(jīng)阻滯模型,在神經(jīng)刺激器引導(dǎo)下成功定位臂叢神經(jīng),注入局部麻醉藥后出現(xiàn)上肢完全的運動和感覺阻滯。在狗臂叢神經(jīng)阻滯模型,發(fā)現(xiàn)利多卡因中加入腎上腺素(20 mg/mL的利多卡因與0.01 mg/mL的腎上腺素用無菌生理鹽水以1∶1的體積比稀釋,利多卡因總量按6 mg/kg給藥),可以降低其吸收速率并延長吸收時間[37]。在鎮(zhèn)靜的兔,Mencalha等[38]進(jìn)行了超聲引導(dǎo)下的腋路臂叢神經(jīng)阻滯,證實在熟悉了臂叢神經(jīng)的解剖結(jié)構(gòu)后,利用超聲可以提高臂叢神經(jīng)阻滯的安全性和有效性。研究者利用大鼠、狗和山羊等動物成功建立了臂叢神經(jīng)阻滯模型,建模時麻醉的方法差別不大。

2.5 大鼠尾神經(jīng)阻滯

Li等[39]建立了大鼠尾神經(jīng)阻滯模型,該模型有易于操作、可靠和可逆的特點,可用于評估新型局部麻醉藥的有效性、安全性和藥物代謝動力學(xué)特性。

表2神經(jīng)阻滯動物模型Table 2 Animal models of nerve block

2.6 不同引導(dǎo)方法的比較

神經(jīng)刺激器和超聲是比較常見的兩種神經(jīng)阻滯引導(dǎo)技術(shù),為了比較兩種技術(shù)的有效性,Akasaka等[40]建立了狗臂叢神經(jīng)阻滯模型,結(jié)果提示超聲引導(dǎo)技術(shù)操作時間更短,阻滯持續(xù)時間更長,并且超聲引導(dǎo)技術(shù)可以在有意識的或輕度鎮(zhèn)靜的狗中進(jìn)行。有研究報道,與盲法相比,超聲引導(dǎo)的神經(jīng)阻滯技術(shù)更能提高阻滯的成功率[41-43]。

股神經(jīng)和坐骨神經(jīng)聯(lián)合阻滯模型和臂叢神經(jīng)阻滯模型較為常見,分別可以為下肢手術(shù)和上肢手術(shù)提供良好的術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)痛,是比較理想的動物模型。詳見表2。

3 總結(jié)

研究者目前可選擇的動物有大鼠、兔、貓、羊、豬、牛等,建立不同的區(qū)域麻醉模型,以研發(fā)新型的局部麻醉藥,探索新的區(qū)域麻醉方法,研究急性與慢性疼痛的發(fā)生與發(fā)展機(jī)制,以及區(qū)域麻醉鎮(zhèn)痛機(jī)制,避免了在人體進(jìn)行實驗所帶來的風(fēng)險。此外,探索動物的區(qū)域麻醉方法也是改善動物的手術(shù)麻醉與術(shù)后鎮(zhèn)痛的需要。利用新的可視化輔助技術(shù)(神經(jīng)刺激器、超聲等)可以大大提高區(qū)域麻醉動物模型建立的成功率與穩(wěn)定性。針對不同的區(qū)域麻醉研究選擇不同的動物模型,同時采用可視化技術(shù),不失為成功建立穩(wěn)定有效的區(qū)域麻醉動物模型的好策略。

4 展望

一般來說,動物所處的進(jìn)化階段愈高,其功能、解剖結(jié)構(gòu)、反應(yīng)也愈接近人類,區(qū)域麻醉模型的建立也更具有可靠性。然而成本考慮以及不同動物解剖結(jié)構(gòu)特點造成的穿刺困難可能會限制模型的選擇。并且因為種族的差異,在動物身上的實驗結(jié)果能否直接運用在人體身上,也存在一定爭議。盡管如此,區(qū)域麻醉動物模型的建立仍然是區(qū)域麻醉研究的前提,應(yīng)該不斷深入研究。未來還應(yīng)該進(jìn)一步增加可視化技術(shù)運用于區(qū)域麻醉動物模型中,以提高成功率、準(zhǔn)確性和安全性。