田 瑜，崔 苗，宋慶橋，楊蕊琳，郭 蕾

心力衰竭指心臟由于收縮能力減弱，不能將靜脈回流血液全部泵入動脈，造成心排出量降低，難以滿足組織代謝灌注需求，多出現(xiàn)在心臟器質(zhì)性疾病終末階段，死亡率較高，大多數(shù)病人由于泵衰竭而死亡。心律失常為常見并發(fā)癥，且與預(yù)后密切相關(guān)[1]。對心力衰竭合并心律失常病人，在糾正心力衰竭同時，對各種心律失常的早期合理治療，不但可減輕臨床癥狀，延緩心力衰竭進展，且對改善預(yù)后具有積極作用。胺碘酮是臨床治療心律失常的常用藥[2]，但其治療心力衰竭療效有限[3]。既往研究證實，參松養(yǎng)心膠囊對心力衰竭合并室性心律失常病人具有改善作用[4]。以往多項研究報道上述兩藥聯(lián)合治療心力衰竭合并心律失常有效，且較單一使用胺碘酮或參松養(yǎng)心膠囊療效顯著，同時不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但各項研究納入樣本量有限。本研究通過檢索、整理近年來已發(fā)表的相關(guān)隨機對照試驗，采用Meta分析評價胺碘酮聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療心力衰竭合并心律失常的有效性及安全性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 以常規(guī)治療為基礎(chǔ)，治療組以胺碘酮聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊為干預(yù)措施，對照組以胺碘酮為干預(yù)措施，治療心力衰竭合并心律失常，并以比較療效為主要目的的臨床隨機對照試驗，語種限于中文、英文。根據(jù)1971年Framingham心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]和2005年美國心臟病學(xué)會(American College of Cardiology，ACC)及美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)關(guān)于《成人慢性收縮性心力衰竭治療指南》[6]，心功能分級標(biāo)準(zhǔn)參照美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)1994年第9次修訂心臟病心功能分級標(biāo)準(zhǔn)[7]，且符合西醫(yī)心律失常診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合1988年美國心臟病學(xué)會雜志心律失常療效標(biāo)準(zhǔn)及動態(tài)心電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn)評定結(jié)果，符合中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)，不限制年齡與性別。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 治療組干預(yù)措施除胺碘酮及參松養(yǎng)心膠囊外還進行對照組未使用的其他治療方法；檢索文獻未列出主要觀察指標(biāo)的具體數(shù)據(jù)；研究試驗為臨床對照試驗而不是隨機對照試驗；綜述、動物實驗、專門的不良反應(yīng)報道及藥理學(xué)、藥代動力學(xué)等非臨床試驗。

1.1.3 綜合療效評價 參照《新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則匯編》[8]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]判定，顯效：無相關(guān)臨床表現(xiàn)，心電圖檢查顯示心律失常較治療前減少90%以上，且心功能改善2級以上；好轉(zhuǎn)：癥狀有改善，心律失常較治療前減少≥50%，心功能改善1級；無效：癥狀、心功能、心律失常均無明顯變化，且部分病人病情加重。綜合療效有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.1.4 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為臨床療效；次要觀察指標(biāo)為用藥后心功能及心電圖改善相關(guān)指標(biāo)、不良反應(yīng)。

1.2 文獻檢索策略 通過計算機檢索中國醫(yī)院知識總庫(CHKD)期刊全文數(shù)據(jù)庫、CHKD博士和碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫，期刊不限，時間截至2018年10月。中文檢索詞：胺碘酮、參松養(yǎng)心膠囊、心力衰竭/心功能不全/心力衰竭、心律失常/室性期前收縮/房性期前收縮/房顫或心房顫動、隨機等。英文檢索詞：amiodarone，Shensongyangxin capsule，heart failure/HF，arrhythmia/ventricular premature beat/atrial premature beat/atrial fibrillation/AF，random。由兩名研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)分別獨立檢索文獻，并閱讀文題及摘要，將符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行手工全文檢索并評價，意見不一致時由雙方討論后協(xié)商解決。

1.3 文獻質(zhì)量評估 由兩名研究員獨立采用改良Jadad評分量表對最終納入文獻進行質(zhì)量評估。即隨機序列產(chǎn)生(0～2分)、分配隱藏(0～2分)、盲法(0～2分)、失訪(0～1分)。評價者對所有納入研究嚴(yán)格進行評價，意見不一致時由雙方討論后解決。評分≤3分為低質(zhì)量研究，評分>3分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Review Mananer 5.3軟件進行Meta分析。首先對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，若P>0.10時，提示各項研究結(jié)果具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)計算其合并統(tǒng)計量；若P≤0.10時，提示各項研究結(jié)果具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型(random effect model)進行分析，其異質(zhì)性大小采用I2判斷，I2<25%時，提示異質(zhì)性低；I2≥25%且≤75%時，提示有中等程度異質(zhì)性；I2>75%時，提示異質(zhì)性大。分類變量以比值比(OR)作為效應(yīng)量，連續(xù)變量以加權(quán)均方差(MD)表示，兩者均以95%置信區(qū)間(95%CI)描述。納入研究的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻基本特征 共檢索出74篇相關(guān)臨床研究文獻，通過人工全文閱讀，排除不符合要求文獻，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)15篇，共1 320例病人，其中治療組662例，對照組658例，文獻檢索流程見圖1。所有文獻均為中文文獻，治療組與對照組均在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用干預(yù)方案。詳見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 納入文獻基本特征

2.2 納入文獻質(zhì)量評價 所有文獻均提及隨機分配，其中6篇描述采用的隨機方法；所有納入文獻均未提及分配方案的隱藏、盲法及病人提前撤出及失訪情況。詳見表2。

表2 納入文獻質(zhì)量評價 單位：分

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 綜合療效 15篇文獻均報道綜合療效，異質(zhì)性分析結(jié)果提示納入研究之間具有同質(zhì)性(χ2=8.51，I2=0%，P=0.86)，故采用固定效應(yīng)模型分析。兩組綜合療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.22，95%CI(2.37，4.38)，P<0.000 01]，提示在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用胺碘酮聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療心力衰竭合并心律失常較對照組療效明顯，詳見圖2。另漏斗圖分析可見左右基本對稱，提示納入研究不存在發(fā)表偏倚，詳見圖3。

圖3 兩組綜合療效比較的漏斗圖

圖2 兩組綜合療效比較的森林圖

2.3.2 NT-proBNP 納入文獻中，其中6篇[13，15-18，22]文獻以NT-proBNP作為心功能改善情況評價指標(biāo)，對各研究合并數(shù)據(jù)并進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果具有明顯異質(zhì)性(I2=96%，P<0.000 01)，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果提示，胺碘酮聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療方案在改善心力衰竭病人NT-proBNP方面優(yōu)于對照組[MD=-373.76，95%CI(-617.47，-130.06)，P=0.003]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見圖4。

圖4 兩組NT-proBNP比較的森林圖

2.3.3 QT離散度 納入文獻中，其中6篇[13，15-18，22]以QT離散度作為心電圖改善評價指標(biāo)，對各研究數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示I2=%，P=0.72，故采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果提示，胺碘酮聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療心力衰竭合并心律失常在改善QT離散度方面優(yōu)于對照組[MD=-8.72，95%CI(-10.29，-7.15)，P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見圖5。

圖5 兩組QT離散度改善情況比較的森林圖

2.3.4 不良反應(yīng) 納入文獻中，其中6篇[13，15-17，22，24]未提及不良反應(yīng)事件發(fā)生，1篇[12]未發(fā)生不良反應(yīng)，另8篇[10-11，14，18-21，23]報道不良反應(yīng)發(fā)生，其中治療組32例(9.6%)，對照組42例(12.7%)，詳見表3。通過對8篇研究進行異質(zhì)性分析，結(jié)果提示納入研究之間異質(zhì)性較小(χ2=7.40，I2=5%，P=0.39)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果提示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.73，95%CI(0.45，1.19)，P=0.20]。詳見圖6。

表3 納入文獻兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

圖6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

3 討 論

參松養(yǎng)心膠囊主要由人參、麥門冬、甘松、酸棗仁、丹參等配伍而成[25]，具有益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)之功效；現(xiàn)代藥理研究已證實其通過調(diào)節(jié)多離子通道活性，以達到“快慢兼治，整合調(diào)節(jié)”心律失常的效應(yīng)[26]。已有循證研究證實其單藥聯(lián)用對慢性心力衰竭合并室性期前收縮的有效性和安全性[27]。胺碘酮屬于Ⅲ類抗心律失常藥物，主要通過延長各心肌組織的動作電位及有效不應(yīng)期，有利于消除折返激動，同時具有輕度非競爭性的α和β腎上腺受體阻滯和輕度Ⅰ類及Ⅳ類抗心律失常藥物性質(zhì)，故為臨床常用的廣譜抗心律失常藥物，因其不影響心肌收縮，可作為慢性心力衰竭合并心律失常病人用藥首選[28]，且已有研究證實其有效性及安全性[29]。

本研究通過對納入15篇隨機對照研究文獻進行Meta分析，結(jié)果顯示胺碘酮聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療心力衰竭合并心律失常病人，其臨床療效優(yōu)于胺碘酮單藥使用[OR=3.22，95%CI(2.37，4.38)，P<0.000 01]。本研究通過對觀察指標(biāo)NT-proBNP及QT離散度進行Meta分析， NT-proBNP可準(zhǔn)確反映心力衰竭嚴(yán)重程度，且與NYHA心功能分級具有良好相關(guān)性[30]；QT離散度可反映心臟受損程度，其數(shù)值大小與室性心律失常發(fā)生率及心臟受損程度呈正相關(guān)[31-32]。Meta分析結(jié)果顯示，治療組NT-proBNP[MD=-373.76，95%CI(-617.47，-130.06)，P=0.003]及QT離散度[MD=-8.72，95%CI(-10.29，-7.15)，P<0.000 01]改善程度優(yōu)于對照組，提示采用胺碘酮聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療不僅可改善病人心功能，而且明顯降低心律失常發(fā)生率，說明該方案具有確切的臨床療效。本研究通過對納入文獻的不良反應(yīng)進行Meta分析，結(jié)果提示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.73，95%CI(0.45，1.19)，P=0.20]。根據(jù)表3統(tǒng)計結(jié)果顯示兩藥聯(lián)合應(yīng)用胃腸道不適事件高于單用胺碘酮，提示在運用該干預(yù)方案可適當(dāng)加用抑酸護胃類藥物以減少不良反應(yīng)發(fā)生；單用胺碘酮引起心動過緩不良事件發(fā)生率高于胺碘酮聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊，這可能與參松養(yǎng)心膠囊可調(diào)節(jié)心律失常有關(guān)。此外，其他常見不良反應(yīng)有頭暈、胸悶及肝功能受損等，治療組發(fā)生率均低于對照組，通過調(diào)整劑量或?qū)ΠY處理后病人均好轉(zhuǎn)。

綜上所述，胺碘酮聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療心力衰竭合并心律失常較胺碘酮單藥效果更佳，本研究提供了一定的循證依據(jù)，故可在臨床上推廣運用。但納入研究的文獻通過改良Jadad評分得分均為2分或3分，質(zhì)量偏低，納入研究樣本量有限，其循證價值有限，故今后應(yīng)進行多中心、大樣本的隨機雙盲對照試驗，嚴(yán)格遵循臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的設(shè)計與方法，為指導(dǎo)臨床用藥提供具有說服力的依據(jù)。