高科，艾松濤，羅禹，何文輝，周永明，孟令磊

腦卒中是最常見的腦血管疾病之一，目前腦卒中是世界第二大死亡和致殘因素，已成為我國居民第一大死亡原因[1]。在腦卒中患者中，高達(dá)70%的腦卒中病例歸因于急性缺血性腦卒中[2]。急性缺血性腦卒中可造成包括中樞神經(jīng)損傷、肢體殘疾、情緒失常、認(rèn)知障礙等多種后遺癥，對患者本身、家庭及社會都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，急性缺血性卒中的診斷已不再困難。在急性缺血性卒中的影像檢查中，特別是磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)廣泛應(yīng)用后，我們發(fā)現(xiàn)很多急性缺血性卒中的患者常伴發(fā)腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)。因?yàn)镾WI可以更加敏感的顯示腦內(nèi)的順磁性物質(zhì)，在顯示腦微出血等方面都具有很高的價(jià)值[3]。CMBs指腦內(nèi)微小血管的病變，導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)以小血管周圍少量出血及小血管周圍含鐵血黃素沉積為主要特征的亞臨床損害[4]，多無明確的神經(jīng)系統(tǒng)體征。CMBs對急性缺血性卒中患者的預(yù)后是否有影響，現(xiàn)在國內(nèi)外還沒有很廣泛的研究。

本研究通過分析有無微出血灶的兩組急性缺血性腦卒中患者治療前后的磁敏感加權(quán)成像和灌注加權(quán)成像，比較兩組患者治療前后腦灌注情況的改變及卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分的改變有無差別以及發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的比例，評估SWI診斷顱內(nèi)微出血灶對急性缺血性卒中做早期預(yù)后判斷的臨床價(jià)值。

材料與方法

1.研究對象

搜集2016年1月-2018年12月本院收治的發(fā)病在24 h內(nèi)急性缺血性腦卒中患者，所有患者到院30 min內(nèi)完成頭顱CT平掃檢查，1 h內(nèi)完成首次磁共振檢查，按照中國缺血性卒中治療規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化治療7～10 d后復(fù)查MRI，取得患者完整臨床資料，包括性別、年齡、血管危險(xiǎn)因素、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方法、NIHSS評分等。該研究獲得了本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)現(xiàn)至到達(dá)醫(yī)院就診在24 h以內(nèi)；②MRI檢查存在急性腦內(nèi)梗塞病灶，且位于單一責(zé)任動(dòng)脈區(qū)內(nèi)；③按照中國缺血性腦卒中治療規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化治療至少一周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間大于24 h；②頭顱CT檢查發(fā)現(xiàn)活動(dòng)出血性疾病；③MRI檢查腦內(nèi)梗塞灶為亞急性或慢性期，或多個(gè)梗死灶位于多個(gè)責(zé)任動(dòng)脈區(qū)；④各種原因未能完成全部MRI檢查；⑤各種原因未能進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療。

2.影像學(xué)檢查方法

采用Siemens 1.5T Avanto超導(dǎo)磁共振掃描儀，分別于患者到院1 h內(nèi)及治療后7～10 d行MRI檢查，成像序列包括擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging，PWI)、SWI以及常規(guī)T1WI、T2WI和FLAIR序列，DWI采取b值0，1000 s/mm2，計(jì)算ADC值，PWI采用靜脈快速團(tuán)注Gd-DTPA對比增強(qiáng)灌注成像方法。

3.圖像評估方法

圖像后處理：SWI通過Siemens磁共振影像工作站后處理得到Mag-Images、Phase-Images、MIP以及SWIM四個(gè)參數(shù)圖。通過RAPID軟件分析PWI圖像得到四個(gè)灌注參數(shù)圖：最大峰值時(shí)間(time to maximum，Tmax)、MTT、rCBV以及rCBF。

CMBs的診斷和分組：CMBs診斷標(biāo)準(zhǔn)：SWI MIP圖像上直徑2～10 mm的小類圓形低信號，同時(shí)Phase-Images為高信號及DWI(b=0)為低信號，并通過CT和T2WI分別排除鈣化及血管流空信號。根據(jù)首次MRI檢查SWI圖像是否存在CMBs將患者分為兩組：CMBs陽性組和CMBs陰性組。

對腦內(nèi)灌注情況的評估：通過iSchema View RAPID軟件定量分析PWI圖像，以Tmax>4 s為基線定義缺血低灌注的腦容積，以 Tmax>6 s為基線定義明顯缺血低灌注的腦容積，得到Tmax延遲的腦容積定量分析圖(圖1)。

圖1 男，65歲，發(fā)現(xiàn)左側(cè)肢體無力伴口齒不清6 h入院。RAPID軟件定量分析腦灌注情況。a)入院首次檢查PWI圖像，Tmax>4 s的腦容積為332 mL，Tmax>6 s的腦容積為166 mL；b)為內(nèi)科治療9 d后復(fù)查PWI圖像，Tmax>4 s的腦容積減少為158 mL，Tmax>6 s的腦容積減少為59 mL。

出血轉(zhuǎn)化(hemorrhage transformation，HT)的判定：對比治療前后的SWI MIP圖及相位圖，診斷是否發(fā)生梗塞后出血，如新發(fā)出點(diǎn)狀或團(tuán)片狀順磁性信號，結(jié)合CT即診斷為HT(圖2)。

圖2 男，58歲，右側(cè)肢體無力3 h，治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化。a)入院頭顱CT未見活動(dòng)性出血；b、c)DWI及ADC圖示左側(cè)側(cè)腦室旁急性腦梗塞(箭)；d)SWI示梗塞區(qū)未見明顯出血；e)靜脈溶栓治療24 h后復(fù)查頭顱CT梗塞區(qū)密度不均勻；f、g、h)一周后復(fù)查CT及SWI示梗塞區(qū)出血(箭)。

以上所有影像圖像均由兩名執(zhí)業(yè)年限10年以上的放射科醫(yī)師進(jìn)行診斷評估。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS Statistics V25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以“中位數(shù)(四分位差)”表示，組間比較采用Mann WhitneyU秩和檢驗(yàn)；分類計(jì)數(shù)資料以“頻數(shù)(百分比)”表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.患者基本資料

共納入100位符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，其中男72例，女28例，平均年齡(68.17±9.06)歲。CMBs陽性患者54例，CMBs陰性患者46例，兩組患者年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。急性缺血性卒中的主要危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高血脂、房顫、吸煙、飲酒在兩組間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者發(fā)病至入院時(shí)、梗塞區(qū)域和治療方式的差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 研究對象的基本資料 (例)

2.CMBs陽性組和CMBs陰性組治療前后腦灌注變化情況的比較

在4.5 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者如無絕對禁忌癥，可采用靜脈溶栓或動(dòng)脈取栓治療[2]。本研究中常規(guī)抗凝治療的患者為68例，采取靜脈溶栓或動(dòng)脈取栓的患者為32例。

治療前首次MRI檢查：100患者Tmax>4 s腦容積最多804 mL，最低3 mL，Tmax>6 s腦容積最多509 mL，最低3 mL；CMBs陽性組和CMBs陰性組Tmax>4 s腦容積和Tmax>6 s腦容積的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 CMBs陽性組和CMBs陰性組患者治療前后腦灌注情況*

治療后7～10 d復(fù)查MRI：100例患者Tmax>4 s腦容積最多531 mL，最低0 mL，其中79例Tmax>4 s腦容積減少，Tmax>6 s腦容積最多208 mL，最低0 mL，其中67例Tmax>6 s腦容積減少；CMBs陽性組和陰性組間Tmax>4 s腦容積、Tmax>6 s腦容積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Tmax>4 s及Tmax>6 s腦容積恢復(fù)的容積和比例均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

3.CMBs陽性組和CMBs陰性組治療前后NIHSS評分變化情況的比較

治療前100例患者NIHSS評分最高25分，最低0分；CMBs陽性組NIHSS評分最高為25分，最低0分，CMBs陰性組NIHSS評分最高為17分，最低為0分；兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 CMBs陽性組和CMBs陰性組患者治療前后NIHSS評分變化情況

治療后100例患者死亡3例，剩余97例患者NIHSS評分最高25分，最低0分，其中61例NIHSS評分降低；CMBs陽性組NIHSS評分最高25分，最低0分，CMBs陰性組NIHSS評分最高22分，最低0分，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前后NIHSS降低的值和比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

4.CMBs陽性組和陰性組治療后發(fā)生HT的情況比較

100例患者治療后發(fā)生梗塞區(qū)出血14例，其中CMBs陽性組7例，CMBs陰性組7例，兩組間發(fā)生HT的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.746，表4)。

表4 CMBs陽性組和陰性組治療后發(fā)生HT的病例 (例)

討 論

CMBs最早發(fā)表于1995年奧地利的一項(xiàng)卒中預(yù)防研究中，約6%的44～79歲的老年人群發(fā)現(xiàn)有腦微出血[5]，隨著MR設(shè)備的進(jìn)步和新檢查序列如SWI的發(fā)明，檢出率逐步提高。CMBs一般沒有臨床癥狀，通常在頭顱CT圖像上無法檢出。而在MR檢查中，因?yàn)镃MBs病灶主要為血管周圍的順磁性含鐵血黃素沉積，在梯度回波序列(T2*weighted gradient recalled echo，T2*-GRE)和SWI表現(xiàn)為小類圓形信號缺損，邊界清晰，周圍沒有水腫[6]。CMBs的主要病理生理改變因分布的區(qū)域不同而不同，通常位于深部如基底節(jié)區(qū)的腦微出血是由高血壓腦血管病(hypertensive cerebral vascular disease，HV)引起的微小動(dòng)脈脂質(zhì)透明樣變性，而位于腦葉皮髓質(zhì)交界區(qū)的腦微出血通常是由于腦淀粉樣變血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)引起的淀粉樣蛋白血管壁沉積[7]。因此，腦微出血可以認(rèn)為是小血管壁異常脆弱的一種標(biāo)志。很多臨床研究證實(shí)發(fā)現(xiàn)腦微出血對原發(fā)性腦出血(primary intracerebral hemorrhage，PICH)的重要性，在PICH病例中發(fā)現(xiàn)較高比例的腦微出血(54%～71%)，這些研究也表明腦微出血可能預(yù)示高血壓腦病引起的自發(fā)性腦出血[8-11]。

雖然CMBs沒有明確的臨床癥狀，但有學(xué)者研究認(rèn)為CMBs可能會影響認(rèn)知功能，特別是額葉的CMBs。研究表明卒中后發(fā)生認(rèn)知障礙的患者，其額葉和基底節(jié)的微出血灶要明顯多于對照組，這可能是由于CMBs破壞了額葉的神經(jīng)回路[12-13]。在一項(xiàng)阿爾茨海默病的研究中亦表明微出血可能導(dǎo)致血管性癡呆患者的認(rèn)知障礙[14]。

而CMBs在急性缺血性卒中的臨床意義尚未得到充分認(rèn)識。目前認(rèn)為急性缺血性卒中的危險(xiǎn)因素主要是年齡、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、心房顫動(dòng)等[15]。CMBs既然反映了顱內(nèi)小血管的病變程度，其能否反映急性缺血性卒中患者治療后腦灌注的情況尚不明確。有研究表明多發(fā)的CMBs可能是急性缺血性腦卒中發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)的預(yù)測因素，而與卒中的病因無關(guān)[16]。本研究的結(jié)果也顯示，兩組基本狀況如年齡、性別、血壓、血糖、血脂、發(fā)病至入院時(shí)間、NIHSS評分、腦灌注情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的急性缺血性卒中患者，不伴有CMBs的患者治療后腦灌注恢復(fù)情況和NIHSS評分均要好于伴有CMBs的患者。而發(fā)生早期神經(jīng)功能障礙的急性缺血性卒中患者，即使經(jīng)過積極治療，其神經(jīng)功能也可發(fā)生漸進(jìn)性的損害，進(jìn)而造成持久和嚴(yán)重的功能障礙[17]。在本研究中即使是發(fā)病時(shí)間在4.5 h內(nèi)的患者，早期進(jìn)行積極干預(yù)，如經(jīng)靜脈溶栓或介入動(dòng)脈取栓治療，CMBs陰性的患者治療后灌注改善情況及NIHSS評分改善也要好于CMBs陽性患者。這可能是由于伴有CMBs的患者顱內(nèi)微小血管壁透明樣變及淀粉樣物質(zhì)沉積，加重了血管病變病的程度，導(dǎo)致血栓形成和遠(yuǎn)端的動(dòng)脈血流減少[18]，CMBs也可能會改變自身免疫力和血管內(nèi)皮不穩(wěn)定性[19]，這些因素都可能會影響微小動(dòng)脈再通和側(cè)支循環(huán)的形成，導(dǎo)致卒中治療后腦灌注恢復(fù)情況的差異，而與CMBs的發(fā)生機(jī)制和發(fā)生部位無關(guān)[20]。腦灌注不足可能對缺血性卒中患者早期神經(jīng)功能惡化起關(guān)鍵作用，進(jìn)而形成漸進(jìn)而持久的功能障礙，增加了功能性殘疾的風(fēng)險(xiǎn)，患者治療后NIHSS評分升高[21]，預(yù)后不良。

急性缺血性卒中患者另一項(xiàng)導(dǎo)致預(yù)后不良的因素即是HT的發(fā)生。HT的發(fā)生機(jī)制是血-腦屏障發(fā)生破壞，即由內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白構(gòu)成的基底膜的破壞導(dǎo)致[22]。早期有學(xué)者認(rèn)為CMBs增加了急性缺血性卒中患者溶栓治療后發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)，多發(fā)CMBs是缺血性卒中患者溶栓后出血的危險(xiǎn)因素[23]，但近幾年國內(nèi)外研究和薈萃分析提示對CMBs陽性的急性缺血性卒中患者是否應(yīng)該在時(shí)間窗內(nèi)溶栓治療存在爭議[22,24], AHA/ASA不推薦在靜脈溶栓治療前常規(guī)進(jìn)行MRI檢查除外腦微出血[25]，我國將腦微出血作為靜脈溶栓治療的相對禁忌癥[2]。本研究表明CMBs陽性和CMBs陰性的急性缺血性卒中患者發(fā)生HT的比例并沒有顯著差異。CMBs陽性組經(jīng)靜脈溶栓或動(dòng)脈取栓后的患者發(fā)生HT的比例要高于經(jīng)常規(guī)內(nèi)科抗凝治療的患者，雖然兩者差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CMBs陽性組經(jīng)靜脈溶栓或者動(dòng)脈取栓治療后發(fā)生HT的3例患者中2例死亡，CMBs陽性有可能會增加溶栓治療或者動(dòng)脈介入取栓治療后預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，需要更大樣本量的前瞻性研究去證實(shí)。

本研究存在局限性。首先，本研究采用回顧性設(shè)計(jì)，并非隨機(jī)對照試驗(yàn)。其次，本研究僅納入了單一機(jī)構(gòu)中的少數(shù)患者，研究結(jié)果的有效性和選擇性偏倚無法得到有效證實(shí)。最后，本研究所有患者僅接受了1.5T MR檢查，3.0T MR可能會提高CMBs的檢出率。以上不足需要進(jìn)行多中心前瞻性研究，包括樣本量足夠的多模態(tài)神經(jīng)影像成像研究。

CMBs陰性的急性缺血性腦卒中患者的腦內(nèi)灌注恢復(fù)及NIHSS評分恢復(fù)均要好于CMBs陽性的患者，SWI診斷顯示CMBs有助于對急性缺血性卒中早期預(yù)后做出有效的初步判斷，對急性缺血性腦卒中的治療臨床指導(dǎo)意義。