蘇杰 陳浩

【摘要】 目的：觀察雙歧三聯(lián)活菌聯(lián)合坎地沙坦治療糖尿病腎病（DN）的臨床療效。方法：選取化州市人民醫(yī)院2017年5月-2018年9月確診為DN的患者86例。按隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組43例。對照組采用坎地沙坦治療，觀察組采用坎地沙坦聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌治療。比較兩組的臨床療效及治療前后24 h尿蛋白定量、2 h PG、HbA1c、BUN、Scr、TNF-α以及IL-6水平。結果：治療后，兩組2 h PG、HbA1c、24 h尿蛋白定量、BUN、Scr、TNF-α和IL-6水平均低于治療前，且觀察組上述指標均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組治療總有效率為93.02%，顯著高于對照組的76.74%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：雙歧三聯(lián)活菌聯(lián)合坎地沙坦治療DN的臨床療效更顯著，能有效改善腸道菌群環(huán)境和腎功能，緩解炎癥反應，加快毒素排出，值得推廣臨床應用。

【關鍵詞】 糖尿病腎病 雙歧三聯(lián)活菌 坎地沙坦

[Abstract] Objective： To observe the clinical efficacy of Bifidobacteria combined with Candesartan in the treatment of diabetic nephropathy （DN）. Method： A total of 86 patients with DN diagnosed in Huazhou Peoples Hospital from May 2017 to September 2018 were selected. According to the random number table method， they were divided into control group and observation group， 43 cases in each group. The control group was treated with Candesartan， the observation group was treated with Candesartan combined with Bifidobacteria. The clinical efficacy of the two groups was compared and the levels of 24 hour urinary protein， 2 h PG， HbA1c， BUN， Scr， TNF-α and IL-6 before and after treatment were compared between the two groups. Result： After treatment， the levels of 2 h PG， HbA1c， 24 h urine protein quantitation， BUN， Scr， TNF-α and IL-6 in the two groups were lower than those before treatment， and the above indexes in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the observation group was 93.02%， which was significantly higher than 76.74% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The clinical efficacy of Bifidobacteria combined with Candesartan in the treatment of DN is more significant， which can effectively improve the environment of intestinal flora and renal function， relieve the inflammatory response， and accelerate the elimination of toxins. Therefore， it is worth promoting the clinical application.

[Key words] Diabetic nephropathy Bifidobacteria Candesartan

First-authors address： Huazhou Peoples Hospital， Huazhou 525100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.19.001

糖尿病是臨床上十分常見的慢性疾病，目前全球約有4億人患有糖尿病，約1/3的糖尿病患者會發(fā)展成為糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy， DN）[1-2]。DN病理上早期多無癥狀，隨著病程的發(fā)展，逐漸表現(xiàn)為腎體積增大[3]，持續(xù)蛋白尿、水腫、高血壓、腎小球濾過率降低等[4]，若不及時治療，易發(fā)展為終末期腎病，死亡率較高。關于DN的發(fā)病機制目前尚未完全明晰，主要有高血壓、腎臟血流動力異常、血管活性代謝異常、遺傳因素等多方面的猜測，治療也集中在降低血壓，控制血糖等方面[5-6]。越來越多的研究表明腸道菌群環(huán)境與腎臟存在緊密的聯(lián)系，這無疑給DN的治療帶來了新的啟迪，此次試驗旨在通過研究雙歧三聯(lián)活菌聯(lián)合坎地沙坦應用于DN，以探討一種新的治療方式，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取化州市人民醫(yī)院2017年

5月-2018年9月確診為DN的患者86例，其中男46例，女40例;年齡34～72歲，平均（43.75±8.46）歲;病程1～21年，平均（8.35±2.64）年。納入標準：（1）符合2010年美國糖尿病協(xié)會制定的糖尿病診斷標準[7];（2）對本次試驗藥物無禁忌過敏史;（3）神智清晰，自愿配合治療。排除標準：（1）患有其他腎臟疾病、其他器官疾病或凝血障礙等疾病;（2）妊娠或哺乳期婦女;（3）有嚴重精神心理障礙。按隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組43例?；颊呔押炇鹬委熤橥鈺舜卧囼炓勋@得本院倫理協(xié)會批準。

1.2 方法 在給予控血糖、降血脂、控制飲食等常規(guī)治療基礎上，對照組給予坎地沙坦酯片（生產(chǎn)廠家：天津武田藥品有限公司，批準文號：國藥準字J20150085，規(guī)格：8 mg）8 mg，1次/d。觀察組在對照組基礎上給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（生產(chǎn)廠家：晉城海斯制藥有限公司，批準文號：國藥準字S19993065，規(guī)格：210 mg）420 mg，3次/d，兩組總療程均為3個月。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組治療前后餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、24 h尿蛋白定量、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及白細胞介素-6（IL-6）水平。采用愛科來HA-8180全自動生化分析儀，通過酶聯(lián)免疫吸附法，使用南京森貝伽生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒分別檢測患者的2 h PG、HbA1c、24 h尿蛋白定量、BUN、Scr、TNF-α以及IL-6水平。（2）比較兩組的臨床療效，顯效：患者各項臨床指標均有明顯改善，尿蛋白量下降>50%;有效：患者各項臨床指標均有一定程度緩解，尿蛋白量下降≤50%;無效：患者各項臨床指標均無改善，甚至出現(xiàn)惡化，尿蛋白量無減少或出現(xiàn)升高?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 24.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組治療前后2 h PG、HbA1c、24 h尿蛋白定量比較 治療前，兩組2 h PG、HbA1c、24 h尿蛋白定量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組上述指標水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后BUN、Scr、TNF-α和IL-6水平比較 治療前，兩組BUN、Scr、TNF-α和IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組上述指標水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組臨床療效比較 經(jīng)治療后，觀察組治療總有效率為93.02%，顯著高于對照組的76.74%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.440，P=0.035），見表4。

3 討論

DN患者往往存在腎小球濾過率下降[8]，導致尿酸和草酸鹽等毒素大量積聚于腸道，造成腸道菌群環(huán)境失調(diào)，有害菌大量增加[9]。脂多糖是有害菌革蘭陰性菌的表面抗原物質，具有強烈的促炎效用，可經(jīng)由Toll樣受體2（Toll-like receptor 2， TLR2）和TLR4相關途徑介導宿主的炎癥反應[10]，激活核因子κB（nuclear factor κB， NF-κB），誘導促炎細胞因子釋放（如TNF-α和IL-6等），產(chǎn)生炎癥瀑布式級聯(lián)反應，加劇腎臟損害。失調(diào)的腸道菌群還會造成三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide， TMAO）增多，而后者也會使NF-κB途徑活化，升高炎癥水平[11]。腸道菌群失調(diào)還會使得腸道通透性增加，腸通透性增加又會導致脂多糖持續(xù)滲透到門靜脈，導致代謝性內(nèi)毒素血癥，使DN病情進一步惡化，由此可見腸道菌群平衡與DN之間存在密切聯(lián)系[12]。

雙歧三聯(lián)活菌由雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌三種有益菌組成[13]，可直接補充人體內(nèi)有益菌數(shù)量，促進人體內(nèi)有益菌的增殖并抑制有害菌的繁殖，并抑制病原體黏附和侵襲腸上皮細胞，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境的平衡[14-15]。乳桿菌的增高還會提高胰島素的分泌，改善胰島素抵抗，此外，腸道菌群還會發(fā)酵生成短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFAs），SCFA可作為信號轉導分子激活G蛋白偶聯(lián)受體GPR41（G protein-coupled receptor 41， GPR41）和GPR43。GPR41可促進肽YY生成，增加腸道蠕動和飽滿感，減少飲食攝入[16]，還能調(diào)節(jié)胰島細胞的分泌，改善胰島功能，GPR43的活化則能消除腸道炎癥和氧化應激反應[17]，水果蔬菜是發(fā)酵SCFA的主要來源，但DN患者往往不能食用富含糖和鉀的水果蔬菜，因此為了健康需要，直接補充雙歧三聯(lián)活菌就顯得十分必要[18]?？驳厣程故且环N新型的AngⅡ受體拮抗劑，能改善腎小球的高濾過、高灌注狀態(tài)，減少尿微量蛋白的增加，增加腎血流量，保護受損傷的腎臟[19-21]，坎地沙坦因其較好的療效而被廣泛用于DN臨床治療當中。

此次研究中，治療后兩組BUN、Scr、TNF-α和IL-6水平均低于治療前，且觀察組上述指標均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明雙歧三聯(lián)活菌和能有效地改善患者腸道菌群環(huán)境，繼而緩解炎癥反應，同時還能提高腸道的清除能力，加快毒素的排出，起到保護腎臟的作用。治療后，兩組2 h PG、HbA1c、24 h尿蛋白定量均低于治療前，且觀察組上述指標均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示兩者聯(lián)用可起到協(xié)同互補的作用，能從消除炎癥，改善胰島素抵抗，維持腸道菌群平衡等多個方面同時治療DN的病情。觀察組治療總有效率為93.02%，顯著高于對照組的76.74%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明腸道菌群環(huán)境得以重塑，建立了腸-腎軸的良性循環(huán)，DN病情也得到最終的緩解。

綜上所述，雙歧三聯(lián)活菌聯(lián)合坎地沙坦治療DN的臨床療效更顯著，能有效改善腎功能，緩解炎癥反應，并加快毒素排出，安全有效，值得推廣臨床應用。

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（收稿日期：2019-11-28） （本文編輯：姬思雨）