游麗萍 鄭 超 張景豪 諸炳驊 高月求 孔曉妮 孫學(xué)華 楊婉鳳

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科 (上海，200120)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)于2015年正式更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎( PBC)[1]，常見于中老年婦女，以乏力、皮膚瘙癢和黃疸，堿性磷酸酶(ALP)及γ -谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶(GGT)含量升高、抗線粒體抗體( AMA)陽(yáng)性等為主要臨床特征[2]。隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的加深及對(duì)AMA檢測(cè)的普及，PBC的發(fā)病率和檢出率逐漸上升[3,4]。熊去氧膽酸(UDCA)是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局( FDA)批準(zhǔn)用于治療PBC的一線用藥，但仍有30%～40%患者對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳[4～6]。雖然我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)沒有PBC疾病名稱，但中醫(yī)以辨證論治為主，在治療“黃疸”、“脅痛”和“虛勞”方面有獨(dú)到之處[7]。近年來(lái)，我國(guó)許多醫(yī)務(wù)工作者在UDCA治療的基礎(chǔ)上通過辨證論治加用中藥對(duì)改善患者癥狀和預(yù)后取得了良好療效[8]。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，探討中藥聯(lián)合UDCA治療PBC的臨床療效，以指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 Cochrane Library、Pub Med、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (CNKI) 、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP) 、萬(wàn)方醫(yī)藥期刊全文、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)及學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫(kù)等。

1.2 檢索策略 檢索詞為“原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性膽汁性膽管炎、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、中藥、中草藥、中成藥”等，英文檢索詞為“primary biliary cirrhosis，ran-domized clinical trial，ursodeoxycholic acid，traditional Chinese medicine”，檢索期刊年限：建庫(kù)之日到2017年12月。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否使用盲法。②研究對(duì)象：治療組與對(duì)照組基線均衡。納入的患者根據(jù)美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD) 2000年發(fā)表的PBC建議診斷程序或2009年更新的PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)建議進(jìn)行診斷。③干預(yù)措施：治療組患者干預(yù)措施為中藥聯(lián)合UDCA，中藥包括湯劑和中成藥；對(duì)照組患者為單用UDCA。兩組患者同時(shí)接受其他治療，但應(yīng)具有可比性。其他治療是指：合理飲食、保肝降酶及對(duì)癥支持等治療措施，但不包括免疫抑制劑、激素等特殊治療措施。④UDCA劑量：均為13～20 mg/kg/d。⑤療程：均為24周。⑥療效評(píng)價(jià)：參照邱德凱《自身免疫性肝病基礎(chǔ)與臨床》制定：[9]A完全反應(yīng)：癥狀顯著改善,肝生化指標(biāo)在治療第1個(gè)月改善50%以上，在24周內(nèi)AST和GGT、ALP水平持續(xù)下降到正常上限的兩倍以內(nèi),或48周肝生化指標(biāo)恢復(fù)正常,維持治療時(shí)持續(xù)正常24周；B部分反應(yīng)：經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療仍未達(dá)到滿意的緩解者，這些患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和組織學(xué)改變，有部分改善；C無(wú)反應(yīng)：臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室或組織檢查惡化；D復(fù)發(fā)：完全反應(yīng)后,癥狀重現(xiàn)以致需加強(qiáng)治療，并且伴血清AST和GGT、ALP水平升高。

1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取 用EndNote軟件去重、篩選、管理文獻(xiàn)，由兩名評(píng)估員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并提取所需資料。依據(jù)CONSORT STARTE 22條國(guó)際RCT報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和Cochrane國(guó)際協(xié)作網(wǎng)的評(píng)估人員手冊(cè),最終納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)作組織推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具，對(duì)納入研究的隨機(jī)序列生成(Random sequence generation)、分配隱藏(Allocation concealment)、對(duì)研究者和受試者施盲(Blinding of participants and personnel)、對(duì)研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)(Blinding of outcome assessment)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性(Incomplete outcome data)、選擇性報(bào)告試驗(yàn)結(jié)果(Selective reporting)和其他來(lái)源等進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。每項(xiàng)指標(biāo)由“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”、“不明確風(fēng)險(xiǎn)偏倚”、“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”來(lái)判定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用RevMan.5.3軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比(OR)，結(jié)果以95%的可信區(qū)間(CI)表示。計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%可信區(qū)間CI表示干預(yù)結(jié)果。用Q值統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)納入試驗(yàn)的異質(zhì)性。統(tǒng)一采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，當(dāng)研究存在異質(zhì)性時(shí)，則進(jìn)一步做敏感性分析探索異質(zhì)性來(lái)源。采用倒漏斗圖視覺評(píng)估納入文獻(xiàn)資料的分布狀態(tài)并對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行識(shí)別。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步篩選后得到可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共121篇，根據(jù)標(biāo)題和摘要排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、回顧性研究、研究對(duì)象伴隨其他自身免疫性疾病后共95篇，閱讀全文根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)最后納入文獻(xiàn)6篇。見圖1。

圖1 PRISMA流程圖

2.2 納入研究的RCT特征 6項(xiàng)研究文獻(xiàn)[10-15]共納入401例患者，其中治療組201例，對(duì)照組200例，病例診斷均符合2000年或2009年AASLD發(fā)表的PBC診斷指南中的標(biāo)準(zhǔn)，治療組患者采用中藥聯(lián)合UDCA治療，對(duì)照組患者單用UDCA。兩組患者在年齡、性別和生化指標(biāo)方面具有平衡且可比較的基線，滿足隨機(jī)對(duì)照原則，治療周期為24周，且療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致。見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)基本特征比較

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 根據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖(彩插頁(yè)圖2)總結(jié)，納入研究中僅1項(xiàng)[10]未描述具體隨機(jī)方法，其余均提及和描述隨機(jī)方法，僅1項(xiàng)[12]采用將隨機(jī)化的治療序列放在不透光密封的信封里進(jìn)行隱藏，其余均未提及分配隱藏，因此文獻(xiàn)中的隨機(jī)序列選擇普遍為低風(fēng)險(xiǎn)，分配隱藏普遍為不確定風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均未提及受試者盲法，這與中藥服用方法的特殊性以致難以達(dá)到雙盲的設(shè)計(jì)要求有關(guān)，故評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。因無(wú)法獲得研究的注冊(cè)方案，根據(jù)方法學(xué)和結(jié)果進(jìn)行查看，尚且認(rèn)為納入的研究具有良好的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性，可獲得研究方案并且報(bào)告了預(yù)先申明的結(jié)果，故隨訪偏倚和報(bào)告偏倚評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚。因無(wú)法判斷其他偏倚來(lái)源，故評(píng)為不明確風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

2.4 療效評(píng)價(jià)的Meta分析 6項(xiàng)[10-15]RCT均提及療效，其中治療組201例，對(duì)照組200例。將完全反應(yīng)和部分反應(yīng)定為有效，治療組200例有效，對(duì)照組192例有效，其中1項(xiàng)[14]為無(wú)效結(jié)局研究，經(jīng)Meta檢驗(yàn)各研究間同質(zhì)性良好(I2=0%，P=0.88)，結(jié)果顯示治療組患者有效率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.08,95%CI(0.77,12.21)P=0.11]，見圖3。

圖3 兩組患者總有效率對(duì)比分析森林圖

2.5 臨床癥狀改善率的Meta分析 3項(xiàng)[11,13,14]研究根據(jù)癥狀改善人數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，癥狀改善人數(shù)=癥狀1改善人數(shù)+癥狀2改善人數(shù)+……+癥狀N改善人數(shù)，總?cè)藬?shù)=癥狀1出現(xiàn)人數(shù)+癥狀2出現(xiàn)人數(shù)+……+癥狀N出現(xiàn)人數(shù)，進(jìn)行Meta分析，各研究間同質(zhì)性良好(P=0.31,I2=15%)。結(jié)果顯示兩組患者臨床癥狀改善率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.99,95%CI(3.71,9.68),P<0.05]，見圖4。

圖4 兩組患者臨床癥狀改善比較森林圖

2.6 ALP的Meta分析 5項(xiàng)[11-15]RCT比較了ALP，病例共340例，治療組170例，對(duì)照組170例，經(jīng)Meta檢驗(yàn)存在中度異質(zhì)性(P=0.12，I2=45%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-27.10，95%CI(-31.99,-22.21)，P<0.05]，見圖5，結(jié)果表明中藥聯(lián)合UDCA比單用UDCA更能降低患者血清ALP水平。進(jìn)行敏感性分析，剔除史文麗的研究后，異質(zhì)性下降(I2=0%)，結(jié)論未改變[MD=-23.76，95%CI(-29.39,-18.13)，P<0.05]。

圖5 兩組患者治療后ALP比較森林圖

2.7 GGT的Meta分析 6項(xiàng)[10-15]RCT比較了GGT，病例共401例，治療組201例，對(duì)照組200例，經(jīng)Meta檢驗(yàn)研究間存在高度異質(zhì)性(P=0.13，I2=95%)，進(jìn)行敏感性分析，剔除史文麗的研究后，異質(zhì)性下降(I2=0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-17.69，95%CI(-23.67,-11.71)，P<0.05]，見圖6。治療組患者GGT下降幅度比對(duì)照組更明顯。

圖6 兩組患者治療后GGT比較森林圖

2.8 ALT、AST、TBil、TBA的Meta分析 對(duì)具有ALT、AST、TBil、TBA數(shù)據(jù)的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，Meta檢驗(yàn)結(jié)果表明，中藥聯(lián)合UDCA組患者血清ALT、AST、TBil、TBA水平下降比單用UDCA組患者更明顯。通過敏感性分析剔除相關(guān)文獻(xiàn)后異質(zhì)性均下降，但結(jié)論未改變，見表2。

表2 納入文獻(xiàn)中患者4項(xiàng)指標(biāo)在治療后的Meta及敏感性分析比較

2.9 復(fù)發(fā)率的Meta分析 根據(jù)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)復(fù)發(fā)率的定義，有4項(xiàng)[11,12,14,15]研究記錄了復(fù)發(fā)人數(shù)，其中1項(xiàng)[15]為無(wú)效數(shù)據(jù)研究，對(duì)其余3項(xiàng)進(jìn)行Meta檢驗(yàn)各研究間同質(zhì)性良好(I2=0%，P=0.71)，治療組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，但差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.56，95%CI(0.14,2.23)，P=0.41]見圖7，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合UDCA的治療組患者復(fù)發(fā)率與單用UDCA組無(wú)差異。但由于樣本量太少，該結(jié)論不可靠。

圖7 兩組患者復(fù)發(fā)率比較森林圖

2.10 發(fā)表偏倚分析 納入的6項(xiàng)研究樣本量60～80，為小樣本研究，漏斗圖的形狀無(wú)法完全顯示見圖8，因此無(wú)法評(píng)判納入研究的發(fā)表偏倚。

圖8 偏倚分析漏斗圖

3 討論

Meta分析結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合UDCA療法在24周內(nèi)對(duì)改善患者臨床癥狀以及肝細(xì)胞壞死、膽汁淤積等生化指標(biāo)等方面，比單用UDCA療法更有效，這與大多數(shù)臨床研究結(jié)果基本一致，尤其是在改善患者癥狀方面。就病情反復(fù)方面，結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組之間無(wú)差異。目前關(guān)于中醫(yī)藥治療PBC的研究療效指標(biāo)判定大部分為一些近期指標(biāo)，觀察死亡率相關(guān)研究很少，納入研究中僅2項(xiàng)[12,14]有隨訪記錄，且觀察時(shí)間有限，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為3年，隨訪資料結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)減藥量與停藥可導(dǎo)致復(fù)發(fā)，提示中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療PBC患者仍需要長(zhǎng)期維持治療，但目前仍沒有明確的療程，還需要建立長(zhǎng)期系統(tǒng)隨訪來(lái)明確療程和評(píng)估遠(yuǎn)期療效。在評(píng)估部分效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，納入的研究之間存在中、高度的異質(zhì)性，表明研究之間存在不小的差異性。但通過敏感性分析剔除引起異質(zhì)性相關(guān)研究再進(jìn)行合并效應(yīng)值后95%可信區(qū)間縮小，結(jié)論未發(fā)生改變，使Meta分析具有更好的穩(wěn)健性。從風(fēng)險(xiǎn)偏倚結(jié)果可發(fā)現(xiàn)納入的RCT在分配隱藏、施盲、盲法評(píng)價(jià)等研究設(shè)計(jì)原則上有明顯的不足，并且樣本量普遍偏小，因此方法學(xué)上的異質(zhì)性是導(dǎo)致研究異質(zhì)性的可能來(lái)源之一。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)沒有PBC病名、病因及發(fā)病機(jī)制，但根據(jù)病程及臨床癥狀表現(xiàn)可歸入“黃疸”脅痛”“鼓脹”“虛勞”等范疇。病因主要與先天不足和后天失養(yǎng)有關(guān)；病位主要涉及肝、脾、腎；病性多虛實(shí)夾雜。中醫(yī)藥可發(fā)揮其辨證論治、整體觀念、綜合調(diào)理的優(yōu)勢(shì)，從而起到良好的治療效果。但方藥因人而異導(dǎo)致臨床變異性較大，研究達(dá)不到國(guó)際循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，加上試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案不夠規(guī)范，樣本量偏低，缺乏真正的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)等，均導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行大規(guī)模的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究只能作為評(píng)價(jià)中藥對(duì)治療PBC療效的線索及參考，日后必須加強(qiáng)高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)研究加以驗(yàn)證。