李加樁，劉晨，陳丹，張偉，隋紅#，白玉賢

1齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院腫瘤二科，黑龍江 齊齊哈爾 161000

2哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)二科，哈爾濱 150040

3天津市兒童醫(yī)院內(nèi)科，天津 300400

胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。胃癌的發(fā)病存在明顯地域差異，以東亞地區(qū)常見(jiàn)，尤其是中國(guó)。2015年，中國(guó)胃癌新發(fā)病例約67.9萬(wàn)例，死亡病例約49.8萬(wàn)例，嚴(yán)重危害國(guó)民健康[2]。老年胃癌患者起病隱匿，癥狀多不典型，確診時(shí)常處于晚期，化療是其主要治療手段。維持治療是指一線化療且疾病控制后繼續(xù)給予有效、低毒的化療藥物，從而為患者帶來(lái)生存獲益[3]?？ㄅ嗨麨I片和替吉奧均為晚期胃癌的有效治療藥物，用于晚期胃癌患者的維持治療切實(shí)可行、應(yīng)用方便、不良反應(yīng)少[4-5]，但關(guān)于其在老年胃癌患者中應(yīng)用效果的研究較少，且有研究將70歲以上的老年人群列入排除標(biāo)準(zhǔn)[6]。本研究對(duì)老年晚期胃癌患者一線治療后采用卡培他濱片/替吉奧維持治療的療效及安全性進(jìn)行觀察，并對(duì)其預(yù)后影響因素進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年3月至2015年9月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的老年晚期胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理、細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為胃腺癌；②年齡≥65歲；③不可切除、拒絕手術(shù)的Ⅲ～Ⅳ期患者或輔助化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移＞6個(gè)月；④有可評(píng)價(jià)的病灶；⑤生存期≥3個(gè)月；⑥血常規(guī)、生化指標(biāo)和心電圖檢查結(jié)果均無(wú)明顯異常；⑦卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②病歷或隨訪資料不完整。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入90例老年晚期胃癌患者，其中，男67例，女23例；65～69歲49例，70～74歲25例，≥75歲16例。原發(fā)灶部位：胃食管交界部（gastroesopha-gealjunction，GEJ）11例，胃部79例。一線治療方案：采用卡培他濱或替吉奧+奧沙利鉑（5-FU+oxaliplatin，F(xiàn)+O）方案治療者46例，采用卡培他濱或替吉奧+紫杉醇（5-FU+taxol，F(xiàn)+T）方案治療者29例，采用卡培他濱或替吉奧（5-FU）單藥方案治療者15例。90例患者中，有3例人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過(guò) 表 達(dá)[HER2過(guò)表達(dá)的定義為免疫組織化學(xué)染色（immunohistochemistry staining，IHC）（++），同時(shí)熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）（+）或IHC（+++）]患者接受上述治療方案+曲妥珠單抗治療。根據(jù)治療方法的不同將90例老年晚期胃癌患者分為維持治療組（n=22）、兩藥化療組（n=53）和單藥化療組（n=15）。3組患者的性別、年齡、KPS評(píng)分、轉(zhuǎn)移類型等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

①維持治療組患者采用紫杉醇/奧沙利鉑+卡培他濱片/替吉奧膠囊一線誘導(dǎo)化療后口服卡培他濱片（1000 mg/m2，每日2次，第1～14天，21天為一個(gè)周期）/替吉奧膠囊（40～60 mg，每日2次，第1～14天，21天為一個(gè)周期）維持治療至疾病進(jìn)展；②兩藥化療組患者采用紫杉醇/奧沙利鉑+卡培他濱片/替吉奧膠囊一線化療至疾病控制后定期隨訪觀察直至疾病進(jìn)展；③單藥化療組患者采用卡培他濱片（1000 mg/m2，每日2次，第1～14天，21天為一個(gè)周期）/替吉奧膠囊（40～60 mg，每日2次，第1～14天，21天為一個(gè)周期）單藥化療至疾病進(jìn)展。每2個(gè)周期結(jié)束后評(píng)價(jià)療效。

表1 3組老年晚期胃癌患者的臨床特征

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（response evaluation criteria in solid tumour 1.1，RESIST 1.1）評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。統(tǒng)計(jì)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和中位總生存期（overall survival，OS）。PFS定義為從一線化療開(kāi)始至發(fā)生腫瘤進(jìn)展的時(shí)間；末次隨訪未發(fā)生疾病進(jìn)展按刪失處理。OS定義為從一線化療開(kāi)始至任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間；末次隨訪未發(fā)生腫瘤相關(guān)死亡按刪失處理。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）4.0版對(duì)患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行評(píng)估和分級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。老年晚期胃癌患者預(yù)后的影響因素采用Cox回歸模型進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者近期療效及遠(yuǎn)期生存情況的比較

維持治療組中，CR者2例，PR者8例，SD者12例；兩藥化療組中，PR者8例，SD者45例；單藥化療組中，15例患者均達(dá)到SD。3組患者的ORR分別是45.5%、15.1%和0。維持治療組患者的中位PFS為9.0個(gè)月（95%CI：7.3～10.7個(gè)月），兩藥化療組患者的中位PFS為5.2個(gè)月（95%CI：3.6～6.8個(gè)月），單藥化療組患者的中位PFS為4.9個(gè)月（95%CI：0.7～9.1個(gè)月），3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.728，P＜0.05）（圖1）。維持治療組患者的中位OS為17.0個(gè)月（95%CI：14.1～19.9個(gè)月），兩藥化療組患者的中位OS為12.0個(gè)月（95%CI：9.0～15.0個(gè)月），單藥化療組患者的中位OS為8.1個(gè)月（95%CI：3.0～13.1個(gè)月），3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.011，P＜0.05）（圖2）。

圖1 單藥化療組（n=15）、兩藥化療組（n=53）和維持治療組（n=22）老年晚期胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

圖2 單藥化療組（n=15）、兩藥化療組（n=53）和維持治療組（n=22）老年晚期胃癌患者的總生存曲線

2.2 老年晚期胃癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、是否維持治療（維持治療vs兩藥化療）、是否誘導(dǎo)化療（維持治療vs單藥化療）老年晚期胃癌患者的中位PFS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.340、7.537、5.979，P＜0.05）；不同性別、轉(zhuǎn)移類型、病理類型、近期療效、原發(fā)灶部位老年晚期胃癌患者的中位PFS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同年齡、是否誘導(dǎo)化療老年晚期胃癌患者的中位OS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.396、9.333，P＜0.05），不同性別、轉(zhuǎn)移類型、病理類型、近期療效、原發(fā)灶部位、是否維持治療老年晚期胃癌患者的中位OS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 90例老年晚期胃癌患者中位PFS、中位OS影響因素的單因素分析

2.3 老年晚期胃癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

對(duì)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析，結(jié)果顯示，一線誘導(dǎo)化療后維持治療是老年晚期胃癌患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表3、表4）

表3 90例老年晚期胃癌患者中位PFS影響因素的多因素分析

表4 90例老年晚期胃癌患者中位OS影響因素的多因素分析

2.43 組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

一線治療期間，3組老年晚期胃癌患者均發(fā)生了藥物相關(guān)不良反應(yīng)，包括血液學(xué)不良反應(yīng)和非血液學(xué)不良反應(yīng)。22例接受卡培他濱片/替吉奧膠囊維持治療的老年胃癌患者中，出現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)的患者包括中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少者各7例，貧血者14例，血小板減少者5例；出現(xiàn)非血液學(xué)不良反應(yīng)的患者包括胃腸道反應(yīng)者10例，乏力者22例，食欲減退者12例，惡心者6例，嘔吐者5例，腹瀉者2例，疼痛者3例；以1～2級(jí)為主，無(wú)治療相關(guān)性死亡。（表5）

表5 3組老年晚期胃癌患者一線治療期間相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況

3 討論

晚期胃癌治療以全身化療為主，有效藥物主要為氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉類和伊立替康。晚期胃癌患者多為老年人群[7]。然而，將一定年齡段的老年患者排除在外會(huì)使研究結(jié)果的外在真實(shí)性受到影響[8]。盡管如此，目前，大部分臨床證據(jù)和專家觀點(diǎn)仍支持對(duì)老年晚期胃癌患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕熞匀〉蒙娅@益[9]。老年晚期胃癌的一線治療多采用以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案，然而，持續(xù)的兩藥聯(lián)合化療常常產(chǎn)生累積毒性，如血液學(xué)和神經(jīng)毒性等，患者耐受性差，同時(shí)限制了部分有效藥物的應(yīng)用。如何鞏固一線誘導(dǎo)化療后的療效、延緩病情進(jìn)展，并轉(zhuǎn)換為生存獲益，是目前老年晚期胃癌治療領(lǐng)域迫切需要解決的問(wèn)題。

維持治療模式的提出為晚期胃癌患者提供另一種治療思路。相關(guān)研究已證實(shí)此種治療模式可以給晚期腸癌患者帶來(lái)生存獲益[10]。而維持治療對(duì)胃癌的療效也得到了一些臨床研究證據(jù)的支持。Qiu等[11]研究發(fā)現(xiàn)，64例晚期胃癌患者接受奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX）方案進(jìn)行一線化療后采用卡培他濱維持治療后的中位PFS和中位OS分別為11.4和23.0個(gè)月。Gong等[4]開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，患者經(jīng)紫杉醇聯(lián)合卡培他濱一線化療至疾病控制后繼續(xù)采用卡培他濱維持治療，結(jié)果顯示，其中位OS可達(dá)到17.7個(gè)月。Eren等[12]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，卡培他濱維持治療后進(jìn)展期胃癌患者的中位PFS為10.4個(gè)月；中位OS也明顯延長(zhǎng)，為19.7個(gè)月。

卡培他濱片和替吉奧是治療晚期胃癌的有效藥物，口服給藥方便，不良反應(yīng)發(fā)生率低，適合老年人群使用?？紤]到65歲以上的老年人是主要的胃癌人群[7]，本研究針對(duì)這部分人群開(kāi)展了卡培他濱片和替吉奧維持治療的觀察性研究。本研究納入90例接受一線治療的老年晚期胃癌患者，其中22例患者接受了維持治療，53例患者接受兩藥聯(lián)合化療，15例患者接受單藥化療。生存分析結(jié)果顯示，維持治療組、兩藥化療組和單藥化療組的中位PFS分別為9.0、5.2和4.9個(gè)月，中位OS分別為17.0、12.0和8.1個(gè)月；3組患者的中位PFS和中位OS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。考慮到生存預(yù)后可能受到其他混雜因素的影響，因此進(jìn)行了Cox多因素回歸分析，結(jié)果顯示，一線誘導(dǎo)化療后維持治療是患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在單因素分析中，年齡、是否維持治療、是否誘導(dǎo)化療可能與患者的PFS有關(guān)，年齡、是否誘導(dǎo)化療可能與患者的OS有關(guān)，但在多因素分析中卻多表現(xiàn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)陰性結(jié)果，表明一方面這些因素易受到其他混雜因素的影響，另一方面也提示維持治療對(duì)不同年齡層次的患者均可能帶來(lái)生存獲益。在不良反應(yīng)方面，卡培他濱片或替吉奧維持治療產(chǎn)生的主要不良反應(yīng)為血液學(xué)不良反應(yīng)，非血液學(xué)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、乏力，以1～2級(jí)不良反應(yīng)多見(jiàn)，無(wú)治療相關(guān)性死亡。

本研究結(jié)果顯示，年齡≥65歲的老年晚期胃癌患者經(jīng)一線治療使腫瘤得到控制后接受卡培他濱片/替吉奧維持治療可獲益，表現(xiàn)為PFS、OS情況的改善，而且口服給藥方便，不良反應(yīng)輕，可考慮臨床推廣應(yīng)用。本研究的主要不足之處在于樣本量較少且為非隨機(jī)研究。目前，如何尋找維持治療的最大獲益人群，誘導(dǎo)治療多久進(jìn)入維持治療是最佳時(shí)期等關(guān)于維持治療方面的困惑尚未得到解決，仍需臨床進(jìn)一步探索研究。