許璐, 朱水兵

作者單位：210029 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(許璐)，重癥醫(yī)學(xué)科(朱水兵)

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(NIID)是一種罕見的以中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)臟器官嗜酸性透明包涵體為特征的慢性進(jìn)展性神經(jīng)變性疾病，現(xiàn)報告1例成人散發(fā)型病例如下。

1 病例患者女性，77歲，因“反復(fù)發(fā)作性意識不清7年，再發(fā)1 d”于2018年9月8日收入我院?；颊哂?年前午飯過程中突然碗筷掉地，隨后意識不清、呼之不應(yīng)，家人立即扶住患者，發(fā)現(xiàn)其全身大汗，小便失禁，意識不清持續(xù)約20 min左右蘇醒，醒后未訴心慌、胸悶、頭痛、頭暈、惡心嘔吐等不適。3年前早上患者起床后訴有頭痛，吃完早飯后坐在凳子上，家屬發(fā)現(xiàn)其低頭不語，口角流涎，意識不清，呼之不應(yīng)，全身大汗，面色蒼白，約15 min后自行緩解，伴有小便失禁，事后患者不能回憶，不伴有心慌、胸悶、胸痛等表現(xiàn)。2年前患者出現(xiàn)下肢無力，行走漸起不穩(wěn)。入院前1 d下午患者訴頭痛，服用止痛藥后入睡，入院當(dāng)日早晨家屬發(fā)現(xiàn)患者再次出現(xiàn)意識不清，呼之不應(yīng)，口吐少量白沫，無肢體抽搐，無雙眼上翻，無嘔吐。既往有高血壓病30年，平時服用“絡(luò)活喜”控制血壓；有小便無力、尿儲留病史十余年，2年前行膀胱造瘺；對“頭孢類抗生素”過敏；否認(rèn)其他慢性病史。從事油漆工多年，已于二十余年前退休，否認(rèn)煙酒嗜好。無家族遺傳病史。入院體格檢查：T 38.7℃，P 128次/min，R 20次/min，BP 186/94 mmHg(1 mmHg=0.133kPa), SpO2=98%。神志淺昏迷，呼之不應(yīng)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，針尖樣，直徑約1.0 mm，對光反射消失，左側(cè)鼻唇溝淺，頸軟無抵抗，全身皮膚粘膜未見黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率128次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未及病理性雜音。腹平軟，肝脾肋下未觸及，雙上肢刺激無活動，肌張力不高，雙下肢刺激有收縮，肌張力偏高；腱反射雙側(cè)對稱(-)，雙側(cè)掌頦反射(-)，Hoffman征(-)，左側(cè)Babinski征(+)，四肢無水腫。實驗室檢查：血生化：尿素 9.68 mmol/L，肌酐 148.7 μmol/L，尿酸 327 μmol/L , 肌酸激酶 519 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 8 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 24 U/L。心梗組合：肌酸酶同工酶 8.3 ng/ml , 肌紅蛋白 236.5 ng/ml。凝血常規(guī)：凝血酶原時間10.00 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值0.87， D二聚體584.00 ng/ml。影像學(xué)檢查：頭顱CT：腦萎縮，未見出血。頭顱MRI示：腦白質(zhì)廣泛變性；多發(fā)性腔隙性腦梗死；全腦萎縮，腦積水；腦動脈硬化；DWI示皮質(zhì)髓質(zhì)交界處見條狀高信號(圖1)。EEG：廣泛重度異常，慢波為主，左側(cè)為著；左側(cè)額顳三相波短程陣發(fā)，間隔0.8～1 s。ECG示竇性心動過速。目前NIID尚無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，本例患者拒絕皮膚活檢和腎臟活檢，但結(jié)合臨床癥狀及輔助檢查，考慮診斷為NIID伴尿路功能障礙。入院后予以對癥治療，患者意識較前好轉(zhuǎn)，由于鼻飼喂食困難，喂食后反復(fù)嘔吐，與患者家屬溝通后，家屬決定轉(zhuǎn)綜合性醫(yī)院繼續(xù)治療。

圖1 頭顱MRI示腦白質(zhì)廣泛變性；多發(fā)性腔隙性腦梗死；全腦萎縮，腦積水；腦動脈硬化，DWI示皮質(zhì)髓質(zhì)交界處見條狀高信號。A:T1序列；B：T2序列；C: DWI

2討論NIID是一種慢性進(jìn)展性神經(jīng)變性疾病。緩慢起病，逐漸進(jìn)展，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變。根據(jù)發(fā)病年齡與病程將NIID分為三種類型：嬰兒型，青少年型和成人型，成人型則分為家族型和散發(fā)型[1]。目前NIID尚無明確統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)文獻(xiàn)報道[2-4]診斷參考標(biāo)準(zhǔn)主要包括：(1)臨床癥狀，主要表現(xiàn)為癡呆，錐體系、錐體外系體征，共濟(jì)失調(diào)，神經(jīng)肌肉受累以及眼球運(yùn)動異常等；(2)皮膚活檢發(fā)現(xiàn)嗜酸性透明包涵體；(3)頭顱DWI顯示皮髓質(zhì)交界處特征性高信號，多見于疾病晚期；(4)腎臟活檢發(fā)現(xiàn)嗜酸性透明包涵體，其早于臨床癥狀及頭顱DWI特征性改變。

在散發(fā)型病例中，患者發(fā)病年齡較晚，一般在51～76歲左右，病程為1～19年，常見的臨床表現(xiàn)為癡呆、錐體外系體征、共濟(jì)失調(diào)、意識障礙、自主神經(jīng)紊亂及眼球運(yùn)動異常等[5-6]。21%的患者因亞急性發(fā)作的腦炎癥狀如意識障礙、發(fā)熱、頭痛等入院；自主神經(jīng)紊亂主要表現(xiàn)為瞳孔縮小和膀胱功能障礙[5,7]；眼球運(yùn)動異常主要表現(xiàn)為瞳孔的對光反射消失，其中50%患者可見瞳孔對光反射減弱或者消失[8]。本病例系散發(fā)型，患者70歲起病，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性意識不清，小便失禁，既往有尿儲留病史10年，行走不穩(wěn)病史2年。體格檢查可見針尖樣瞳孔，直徑約1.0 mm，對光反射消失，雙下肢肌張力偏高，左側(cè)Babinski征(+)，綜上皆為NIID常見的臨床表現(xiàn)。

影像學(xué)檢查在診斷NIID中具有非常重要的價值。主要表現(xiàn)為CT或MRI示腦萎縮改變[9]。DWI示皮質(zhì)髓質(zhì)交界處有高信號，戲稱為尿布征，隨著病程的發(fā)展高信號逐漸在皮質(zhì)擴(kuò)展，但卻不會延伸至腦白質(zhì)，這是NIID典型的影像學(xué)改變，通過典型的影像學(xué)特點(diǎn)基本可以診斷NIID[2]。EEG表現(xiàn)為皮質(zhì)下區(qū)域陣發(fā)性慢波，背景節(jié)律普遍減慢。本例影像學(xué)檢查頭顱CT示腦萎縮。頭顱MRI示：腦白質(zhì)廣泛變性；全腦萎縮。DWI示皮質(zhì)髓質(zhì)交界處見條狀高信號，本例患者在2015年至2018年之間皮質(zhì)髓質(zhì)交界處高信號逐漸在皮質(zhì)擴(kuò)展，而沒有延伸至腦白質(zhì)(圖2)。EEG：廣泛重度異常，慢波為主，左側(cè)為著；左側(cè)額顳三相波短程陣發(fā)，間隔0.8～1 s。本例報道與NIID的影像學(xué)檢查基本相符。

圖2 A、B: 2015年DWI序列；C、D：2018年 DWI序列

通過臨床癥狀及實驗室、影像學(xué)檢查結(jié)果，本例基本上可診斷為NIID。但是本例患者在出現(xiàn)相關(guān)神經(jīng)癥狀之前有長期的尿路功能障礙。雖然以往有很多NIID相關(guān)的病例報道，但只有少數(shù)病例患者先有長期的尿路功能障礙后才出現(xiàn)其他的癥狀[7]。Powell等[10]根據(jù)神經(jīng)解剖位置及病因?qū)⑸窠?jīng)源性尿路功能障礙分為7類：(1)上腦橋神經(jīng)障礙：腦血管意外、外傷性腦損傷、正常壓力腦積水、大腦麻痹、帕金森病。(2)腦橋神經(jīng)障礙：腦腫瘤或小腦性共濟(jì)失調(diào)綜合征。(3)上運(yùn)動神經(jīng)元紊亂：脊髓損傷、視乳頭變性疾病、脊柱裂。(4)骶骨脊髓病變：馬尾綜合征和激進(jìn)的盆腔術(shù)后。(5)下運(yùn)動神經(jīng)元病變：糖尿病、周圍神經(jīng)病變及Guillain-Barré綜合征。(6)神經(jīng)脫髓鞘作用的障礙：多發(fā)性硬化癥。(7)無神經(jīng)損傷綜合征：福勒氏綜合征和癡呆。根據(jù)以上分類NIID的尿路功能障礙可能屬于腦橋神經(jīng)障礙或者無神經(jīng)損傷綜合征一類，但其神經(jīng)損傷位置及病因仍待進(jìn)一步研究探討。因此，NIID無論是家族型或散發(fā)型都可存在尿路功能障礙先于其他神經(jīng)癥狀出現(xiàn)，若患者存在長期尿路功能障礙時，應(yīng)與NIID相鑒別。

NIID目前尚無有效治療方法，臨床以對癥治療為主來延緩病程發(fā)展，僅有少數(shù)患者使用糖皮質(zhì)激素沖擊。NIID的病理生理機(jī)制尚不明確，研究[11]發(fā)現(xiàn)其形成與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的功能障礙相關(guān)，然而其具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究探討。