鄒慧敏，曾燕華，王倩，陳蕓，宋芹，郝延磊

作者單位：272000 濟寧醫(yī)學院(鄒慧敏，曾燕華)；濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經內科(陳蕓，郝延磊)，風濕免疫科(宋芹);清華大學第一附屬醫(yī)院神經內科(王倩)

肌原纖維肌病(MFMs)是以緩慢進展的近端和遠端無力為特點的一組遺傳骨骼肌疾病，具有高度的臨床和遺傳異質性。研究發(fā)現8種經典致病基因與MFMs有關，分別編碼結蛋白(DES)、肌收縮蛋白(MYOT)、Z帶選擇性接合PDZ蛋白(ZASP)、α-B晶體蛋白(CRYAB)、細絲蛋白C(FLNC)、Bcl-2相關抗凋亡蛋白3(BAG3)[1]。DES位于2q35，含有9個外顯子，其突變所致的結蛋白病是MFMs的一種亞型。結蛋白是存在于橫紋肌及平滑肌內的高度保守的中間纖維，具有維持細胞結構穩(wěn)定的作用[2]?，F報道1例DES基因突變所致的MFMs患者，并結合文獻復習對該病的臨床表現、病理特點以及基因突變情況等進行分析。

1 病例患者，男性，26歲。因“雙下肢無力3年，加重半年”于2019年2月25日入住我院?；颊咦?016年起無明顯誘因下出現雙下肢無力，表現為蹲起困難，行走無明顯異常，無肌肉疼痛，無肉跳，無晨輕暮重，無皮疹。當時未予重視，未進行相關治療?；颊咦杂X雙下肢無力逐漸加重，近半年來尤甚，主要表現為蹲起困難，爬樓困難，有時行走后心悸?；颊咴颉靶募? d，加重1 d”于2014年2月19日入住我院。當時查ECG示竇性心律，左前分支傳導阻滯，異常Q波，ST-T改變；心肌酶譜：肌酸激酶885 U/L，診斷為“心肌炎”。給予營養(yǎng)心肌等藥物治療，癥狀好轉后出院，復查肌酸激酶400～800 U/L。否認其他既往病史及家族遺傳病史。查體：發(fā)育正常，體型消瘦，意識清楚，體檢合作。正常面容，顱神經檢查未見異常。雙下肢肌容積輕度對稱性減少，四肢肌張力正常，無肌肉跳動。頸前屈、后伸肌力Ⅴ級，雙側肱二頭肌、肱三頭肌肌力Ⅴ級，雙手肌力Ⅴ級，股四頭肌肌力Ⅳ+級，足跖屈肌力Ⅳ級，足背曲肌力Ⅲ級。四肢深淺感覺體檢未見異常。四肢腱反射()，雙側Babinski征(-)。共濟運動可，肌病步態(tài)。輔助檢查：血清肌酶：肌酸激酶1279 U/L(正常值2～200 U/L)，肌酸激酶同工酶59 U/L(正常值0～24 U/L)?？购丝贵w譜、抗核抗體定量：陰性。血常規(guī)、C反應蛋白(CRP)、凝血常規(guī)、D-二聚體測定、糞便沉渣分析+隱血試驗、尿常規(guī)檢查加沉渣、甲狀腺功能大致正常。EEG：肌源性損害。雙側大、小腿MRI平掃：(1)雙側大、小腿肌肉萎縮并多發(fā)異常信號，考慮雙側大小腿肌肉營養(yǎng)不良性疾病并萎縮、變性；(2)雙側膝關節(jié)、踝關節(jié)少量積液(圖1)。心臟彩超：靜息狀態(tài)下心內結構及血流未見明顯異常，心室射血分數65%。ECG：竇性心律；房性早搏；ST-T改變。右側腓腸肌肌活檢(圖2)：(1)HE：肌細胞大小不等，可見散在肌細胞壞死，部分肌細胞內可見不定型嗜酸性團塊狀物質，部分肌細胞內伴有空泡；(2)改良MGT：可見不典型鑲邊空泡；(3)NADH、SDH：可見擦涂樣纖維；(4)免疫組化：肌纖維膜蛋白表達正常、抗desmin抗體可見蛋白沉積。二代基因測序示DES基因外顯子區(qū)域存在一處雜合突變(c1024A>G)導致氨基酸改變，即p.Asn342Asp(天冬酰胺>天冬氨酸)(圖3)。

圖1 雙側大小腿MRI平掃 A：股內側肌、股中間肌、縫匠肌、股薄肌、半腱肌可見對稱性T2WI高信號影；B：脛腓骨肌群對稱性的多發(fā)條片狀T2WI高信號影

圖2 肌肉活檢 A：肌細胞內可見不定型嗜酸性團塊狀物質，部分肌細胞內伴有空泡(HE染色，×200)；B：不典型鑲邊空泡(改良MGT染色，×200)；C：擦涂樣纖維(NADH染色，×200)；D：擦涂樣纖維(SDH染色，×200)；E：抗desmin抗體可見蛋白沉積(免疫組化染色，×200)

圖3 Sanger測序圖 A：患者chr2:22 0286062存在c.1024A>G突變；B：患者之父chr2:22 0286062無突變；C：患者之母chr2:22 0286062無突變

2 討論結蛋白包括一個氨基頭端，一個羧基末端和一個α螺旋的桿狀體區(qū)，其中桿狀體區(qū)又分成1A、1B、2A、2B區(qū)[3]。到目前為止已經發(fā)現的40多種基因突變主要分布在結蛋白的2B區(qū)[4]。在心臟中，結蛋白主要表達于與心臟傳導相關的蒲肯野纖維及閏盤[5]。因此，結蛋白病的臨床特點為成年起病，以肢體無力和心肌病為主要表現。結蛋白肌病患者的肢體無力主要集中于雙下肢，以遠端為主，部分可表現為近端無力。近端無力起病患者常被誤診為肢帶型肌營養(yǎng)不良。心肌受累可表現為心臟病，包括擴張性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病以及節(jié)律異常和傳導阻滯[6]。結蛋白病患者的預后主要取決于心臟受累的程度，所以疾病后期對心臟的干預會直接影響患者的生存期。因而定期ECG、心臟彩超檢查對結蛋白病患者尤為重要。

有文獻[7]報道，2B區(qū)的突變往往以骨骼肌受累突出。本例患者攜帶p.Asn342Asp雜合突變，主要表現為雙下肢無力，未出現心肌受累，與文獻報道相符。肌肉MRI在肌病的診斷中可發(fā)揮重要作用，本病主要表現為大腿的半腱肌、股薄肌、縫匠肌脂肪浸潤，小腿肌肉最早可見腓骨肌受累，逐漸累及脛骨肌及腓腸肌[8]。MFMs的病理學特征為病變的肌纖維內出現異常蛋白的沉積[9]。在光鏡下HE染色可見嗜酸性小體或嗜酸性物質；MGT染色示不定形或顆粒狀的異染物質、鑲邊或非鑲邊空泡；在異常肌原纖維區(qū)域，特別是有嗜酸性小體區(qū)域，可見氧化酶活性局部減弱或缺失(擦涂纖維、漩渦纖維)；同時可存在角化肌纖維及肌纖維群化等神經源性改變等[10]。本例骨骼肌MRI提示股內側肌、股中間肌、縫匠肌、股薄肌、半腱肌脂肪浸潤，半膜肌相對保留。骨骼肌活檢示肌細胞內可見不定型嗜酸性團塊狀物質，部分肌細胞內伴有空泡；改良MGT可見不典型鑲邊空泡；NADH、SDH可見擦涂樣纖維；免疫組化可見肌纖維膜蛋白表達正常，抗desmin抗體蛋白沉積。病理改變符合本病病理特征，結合基因檢測結果可確診為結蛋白肌病。

本病在臨床表現上缺乏特異性，病情進展緩慢，確診主要依賴于骨骼肌病理檢查及基因檢測。目前本病尚無有效治療方法，臨床以對癥支持治療為主，應注意隨訪觀察。