葉 晨 時(shí) 佳 楊宗國(guó) 陸云飛 陳曉蓉

上海市公共衛(wèi)生臨床中心 (上海，201508)

肝衰竭是臨床常見的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率極高。慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病的基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭[1,2]。在我國(guó)，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是ACLF發(fā)病的主要因素，隨著抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，ACLF長(zhǎng)期預(yù)后有了明顯改善；但抗病毒藥物對(duì)ACLF疾病早期的轉(zhuǎn)歸療效并不確切，HBV-ACLF患者器官系統(tǒng)衰竭率高，28 d短期死亡率大于15%[3,4]。ACLF發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，近年來(lái)隨著研究的不斷深入，腸源性內(nèi)毒素血癥日益受到重視，其與肝損傷的發(fā)生互為因果，對(duì)肝衰竭的發(fā)生發(fā)展起到重要作用，并且與肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生關(guān)系密切[5]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，中藥灌腸在肝衰竭的治療中發(fā)揮重要作用[6]。本文分析解毒逐瘀方保留灌腸對(duì)HBV-ACLF患者短期總生存期的影響，并對(duì)HBV-ACLF患者入院基線因素與預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 236例患者為2009年9月至2018年12月于上海市公共衛(wèi)生臨床中心住院的HBV-ACLF患者，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝炎與人工肝學(xué)組《肝衰竭診療指南》[7]中ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)合并慢性HBV感染。根據(jù)ACLF臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度分早、中、晚期。早期：①極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和/或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)大幅升高，黃疸進(jìn)行性加深，總膽紅素(TBil)≥171 μmol/L或每日上升17.1 μmol/L；③有出血傾向，30%<凝血酶原活動(dòng)度(PTA)≤40%；④無(wú)并發(fā)癥及其他肝外器官衰竭。中期：在肝衰竭早期基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步發(fā)展，ALT和/或AST快速下降，TBil持續(xù)上升，出血表現(xiàn)明顯(出血點(diǎn)或瘀斑)，20%

1.2 治療方法 內(nèi)科綜合治療包括患者絕對(duì)臥床休息，積極防治并發(fā)癥；所有患者均接受抗HBV病毒治療；復(fù)方甘草酸苷、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、乙酰半胱氨酸、復(fù)合輔酶、門冬氨酸鳥氨酸等保肝退黃促進(jìn)肝細(xì)胞再生治療；根據(jù)PTA及白蛋白(Alb)情況應(yīng)用血漿、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原及人血白蛋白等支持治療；胸腺肽調(diào)節(jié)免疫治療；如合并腹腔積液，并發(fā)腹腔感染，加用美羅培南或哌拉西林他唑巴坦抗感染治療。結(jié)腸灌腸以解毒逐瘀方(大黃、蒲公英、烏梅各30 g，枳實(shí)、厚樸、黃芩各15 g，等)100 ml，保留灌腸>15 mim，每天1次。

1.3 觀察指標(biāo) 236例HBV-ACLF患者基線血常規(guī)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、中性粒細(xì)胞百分比(Neu%)]、肝功能[AST、ALT、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γGT)、TBil、直接膽紅素(DBil)、膽堿酯酶(CHE)、Alb、球蛋白(Glb)]、凝血功能[凝血酶原時(shí)間(PT)、PTA]及血氨均由本中心檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測(cè)。

1.4 療效評(píng)定 死亡為終點(diǎn)事件。癥情未好轉(zhuǎn)自動(dòng)出院患者及住院期間死亡患者均按照發(fā)生終點(diǎn)事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。轉(zhuǎn)診外院行肝移植術(shù)者按生存期截尾數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有患者隨訪截點(diǎn)為出院日期。

2 結(jié)果

2.1 兩組HBV-ACLF患者基線情況比較 見表1。

表1 兩組患者基線情況比較

2.2 兩組HBV-ACLF患者總生存期比較 見圖1，灌腸組HBV-ACLF患者總生存期顯著優(yōu)于對(duì)照組(圖1A)。解毒逐瘀方灌腸對(duì)早期HBV-ACLF患者可顯著改善其總生存期(圖1B)，對(duì)中晚期HBV-ACLF患者總生存期的改善差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1C，1D)。

A.所有灌腸患者 B.早期HBV-ACLF

2.3 HBV-ACLF患者總生存期影響因素分析 見表2。Cox單因素分析顯示，年齡、肝性腦病、肝腎綜合征、上消化道出血、灌腸、WBC、PT、PTA、AST、TBil及DBil可能為影響HBV-ACLF患者總生存期的潛在因素(P<0.01)；將上述因素納入Cox多因素回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、肝性腦病、WBC、PTA及TBil為影響HBV-ACLF患者總生存期的危險(xiǎn)因素(P<0.01)。

表2 所有HBV-ACLF患者總生存期影響因素的Cox回歸分析

2.4 早期HBV-ACLF患者總生存期影響因素分析 見表3。Cox單因素分析顯示，肝性腦病、肝腎綜合征、上消化道出血、灌腸、WBC、PTA、AST、TBil及DBil可能為影響早期HBV-ACLF患者總生存期的潛在危險(xiǎn)因素(P<0.01)；以Forward LR法將上述因素納入Cox多因素回歸分析，結(jié)果顯示，肝腎綜合征、WBC、PTA及AST為影響HBV-ACLF患者總生存期的危險(xiǎn)因素(P<0.01)。

表3 早期HBV-ACLF患者總生存期影響因素的Cox回歸分析

3 討論

中醫(yī)無(wú)肝衰竭的病名，根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)，有類似病名，如急黃、疫黃、臌脹、血證等。該病癥雖然千變?nèi)f化，其病因病機(jī)不外“毒”“瘀”二字?！稄埵厢t(yī)通》記載：“諸黃雖多濕熱，然經(jīng)脈久病，不無(wú)瘀血阻滯也”。毒為致病之因，瘀為病變之本，毒與瘀互為因果，形成惡性循環(huán)致毒瘀膠結(jié)難解。因此，解毒、逐瘀是治療肝衰竭的主要原則[8]。高位灌腸可促進(jìn)氨的排出，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，減少腸源性毒素的吸收[1,9]。在中醫(yī)辨證的基礎(chǔ)上，運(yùn)用中藥保留灌腸治療肝衰竭及其各種并發(fā)癥具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

肝衰竭發(fā)病過程中存在嚴(yán)重的腸源性內(nèi)毒素血癥[10]。肝細(xì)胞的持續(xù)損傷、腸粘膜充血、血管通透性增加、腸道菌群異常改變以及機(jī)體防御能力下降加重和誘發(fā)了內(nèi)毒素血癥。多種中藥單體可促進(jìn)內(nèi)毒素滅活，清熱解毒類中藥可防止內(nèi)毒素所致的過氧化損傷[11]。以大承氣湯及其制劑為代表的通里攻下法能通里攻下、蕩滌腸胃，使腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素等隨大便排出體外，減少內(nèi)毒素吸收，保護(hù)腸屏障，防止腸道內(nèi)毒素及細(xì)菌移位，減輕內(nèi)毒素、細(xì)胞因子及其他炎癥介質(zhì)所致的肝損傷。本研究解毒逐瘀方由大承氣湯化裁而來(lái)，方中大承氣湯瀉下熱結(jié)，涼血散瘀；蒲公英、黃芩清熱解毒；烏梅斂肝通絡(luò)，助藥直達(dá)病所，全方與肝衰竭解毒、化瘀的基本治則一致。對(duì)多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于中藥灌腸治療肝衰竭的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，中藥灌腸高頻用藥為大黃、赤芍、厚樸、枳實(shí)、茵陳、蒲公英等[12]，與本研究中解毒逐瘀方藥物組成高度一致。我們發(fā)現(xiàn)解毒逐瘀方灌腸可有效改善HBV-ACLF患者總生存期，尤其對(duì)早期HBV-ACLF患者總生存期的改善更加明顯。雖然本研究中結(jié)腸灌腸治療在早中晚期HBV-ACLF患者中分布不均勻，灌腸組與對(duì)照組樣本量差別較大，但結(jié)合目前有關(guān)該治療方法在肝衰竭中的研究結(jié)果[13]，我們可以推斷結(jié)腸灌腸在HBV-ACLF患者的治療中起重要作用，對(duì)改善該部分患者預(yù)后有積極意義，尤其是早期ACLF患者。

Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡、肝性腦病、WBC、PTA及TBil為影響HBV-ACLF患者總生存期的危險(xiǎn)因素。早期HBV-ACLF患者中，肝腎綜合征、WBC、PTA及AST為影響HBV-ACLF患者總生存期的危險(xiǎn)因素。年齡作為影響肝衰竭患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，已納入多種肝衰竭預(yù)后預(yù)測(cè)模型中，如iMELD、APACHE-Ⅱ、CLIF-C ACLF、LRM等[14]。已有的研究顯示，肝性腦病、肝腎綜合征與肝衰竭患者高死亡率有關(guān)[4]。多項(xiàng)研究證實(shí)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)是肝衰竭患者病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一[15]。同樣，白細(xì)胞計(jì)數(shù)在多種肝衰竭預(yù)測(cè)模型中被廣泛使用。AST屬于細(xì)胞內(nèi)功能酶，80%存在于肝細(xì)胞線粒體內(nèi)，AST可反映肝細(xì)胞受損和壞死程度。ACLF患者由于肝細(xì)胞大量壞死，肝功能嚴(yán)重受損致膽紅素代謝障礙，血清TBil水平升高明顯。作為反映肝臟損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)，AST及TBil也被證實(shí)對(duì)肝衰竭患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)作用[16]。幾乎所有的凝血因子均在肝細(xì)胞內(nèi)合成，且凝血因子半衰期短，PT及PTA測(cè)定能敏感而準(zhǔn)確的反映肝臟合成、儲(chǔ)備功能及肝細(xì)胞壞死程度。早期PTA對(duì)HBV-ACLF患者預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[17]。另外，TBil和PTA作為診斷肝衰竭的兩個(gè)重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，在肝衰竭發(fā)生發(fā)展過程中應(yīng)密切觀察積極干預(yù)。

本研究也存在一些局限性，如灌腸組樣本量較小，觀察隨訪時(shí)間較短，對(duì)照組患者合并并發(fā)癥較多，未檢測(cè)內(nèi)毒素及其相關(guān)指標(biāo)等?；谖覀兊难芯拷Y(jié)果及已有的文獻(xiàn)報(bào)道[18]，我們建議臨床醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注HBV-ACLF患者實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者病情，特別是高齡患者，應(yīng)積極防治并發(fā)癥，改善凝血，控制病情進(jìn)展。對(duì)于早期HBV-ACLF患者，及早采用含中藥灌腸的中西醫(yī)結(jié)合綜合治療方案，對(duì)改善該部分患者預(yù)后有積極意義。