徐 芳 施海東 馬建民△ 張國哲

1.蘇州大學附屬張家港醫(yī)院傳染科 (江蘇 張家港，215600) 2.江蘇醫(yī)藥職業(yè)學院中藥研究院

酒精性肝病是由于長期攝入過量酒精而引發(fā)的一種肝臟疾病，若不及時控制可發(fā)展為酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化甚至肝癌[1]。越來越多的研究認為中醫(yī)藥是治療酒精性肝病的有效療法，可改善患者的臨床癥狀、肝功能等，促進肝細胞的修復，并且聯(lián)合西藥干預能顯著提高臨床療效[2,3]。藏紅花屬藏藥草本，具有活血祛瘀、散郁開結、涼血解毒之功效。馬安林等[4]認為藏紅花可有效改善酒精和四氯化碳所引起的大鼠肝損傷，且可明顯抑制脂質(zhì)過氧化水平。本研究在常規(guī)治療基礎上加用藏紅花輔助治療酒精性肝病，取得滿意效果。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年1月至2018年12月在蘇州大學附屬張家港醫(yī)院診斷為酒精性肝病的患者120例。酒精性肝病診斷參照《酒精性肝病診療指南(2010年修訂版)》[5]標準。納入標準：①符合酒精性肝病診斷標準；②年齡20～70歲；③飲酒史>5年，且伴肝功能損害性指標變化；④入組前4周內(nèi)未給予治療；⑤依從性好，且自愿簽署知情協(xié)議。排除標準：①伴嚴重心腦血管、造血系統(tǒng)等疾??；②伴病毒性肝炎等其他類型肝??；③藥物、自身免疫等所致肝??；④已存在肝硬化；⑤治療過程中配合性差者。按數(shù)字表法隨機分為對照組和治療組，每組60例，治療過程中對照組1例患者因工作調(diào)動原因脫落。對照組59例，男38例，女21例；年齡44～62歲，平均(57.31±7.31)歲；平均飲酒史(30.11±7.79)年；酒精性脂肪肝45例，酒精性肝炎14例。治療組60例，男40例，女20例；年齡43～61歲，平均(56.96±8.17)歲；平均飲酒史(29.87±8.51)年；酒精性脂肪肝48例，酒精性肝炎12例。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均嚴格戒酒，飲食以低脂高蛋白為主，給予足量營養(yǎng)支持，補充維生素、葉酸等。對照組：依指南[6]給予常規(guī)措施，包括保肝、降酶等對癥治療，對凝血酶原時間-膽紅素(Maddrey)評分>32分者給予潑尼松或潑尼松龍治療，40～60 mg/d；治療組：在對照組基礎上給予藏紅花1 g/d，用100 ml開水沏10～15 min，代茶服用，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標 ①肝功能：清晨抽取患者空腹時靜脈血約3 ml，3000 r/min離心15 min，將血清保存于-70 ℃，待統(tǒng)一檢測；采取全自動生化分析儀測定天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、谷氨酰氨基轉移酶(GGT)水平。②氧化應激水平：血清采取與①同，采取酶聯(lián)免疫吸附法測定血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)水平。③血清半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)和B細胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)水平：血清采集同①，采取酶聯(lián)免疫吸附法測定。

1.4 療效評定標準 臨床治愈：患者的癥狀完全消失，肝功能指標減少≥80%；顯效：患者的癥狀基本消失，肝功能指標減少50%～80%；無效：未能達到上述標準[7]。總有效率=(臨床治愈+顯效)患者數(shù)/各組患者總數(shù)。

2 結果

2.1 兩組患者肝功能比較 見表1。

表1 兩組患者肝功能比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組患者血清SOD、GSH-PX和MDA水平比較 見表3。

表3 兩組患者血清SOD、GSH-PX和MDA水平比較

2.4 兩組患者血清Caspase-3、Bcl-2水平比較 見表4。

表4 兩組患者血清Caspase-3、Bcl-2水平比較

3 討論

酒精性肝病的病因為患者攝入過量乙醇。人體攝入的乙醇95%以上在肝內(nèi)分解代謝，乙醇在肝代謝過程中將氧化型輔酶Ⅰ轉化為還原型輔酶Ⅰ，提高了還原型輔酶Ⅰ在體內(nèi)的水平，誘發(fā)肝氧化還原狀態(tài)，對葡萄糖、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等物質(zhì)的代謝產(chǎn)生不良影響，會促進脂肪酸、甘油三酯的合成，同時抑制線粒體的脂肪酸β-氧化，使甘油三酯大量沉積于細胞內(nèi)[8]。乙醛是乙醇氧化代謝的主要產(chǎn)物，其化學反應性和毒性都強于乙醇，乙醛通過結合蛋白質(zhì)形成自身抗原，激活免疫系統(tǒng)導致肝損害；乙醛也能夠損傷線粒體和谷胱甘肽功能，抑制DNA的修復和DNA中胞嘧啶甲基化，誘導發(fā)生氧化應激和細胞的凋亡，導致肝損害[9]。

藏紅花性味甘平，入心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀、散郁開結、涼血解毒的功效。現(xiàn)代藥理學研究證實，藏紅花的主要成分包括苦藏花素、藏紅花苦素、藏紅花醛、胡蘿卜素類化合物、紅花醛以及蒎烯等，在保護肝細胞、抵抗肝臟的纖維化方面發(fā)揮重要作用，此外在改善血液循環(huán)、抗脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)免疫功能、抗腫瘤以及降低膽固醇等方面也效果良好[10]。Sheng等[11]的研究顯示藏紅花素是胰脂肪酶的競爭性抑制劑，通過抑制胰脂肪酶的活性降低人體對外源性甘油三酯的吸收，減少了脂肪酸的合成，增強肝脂酶活性，加速了甘油三酯的代謝，促進脂肪的分解產(chǎn)物-脂肪酸的排泄。在本研究中，治療組患者治療后肝功能指標AST、ALT、TBil、GGT明顯低于對照組，表明藏紅花輔助治療能夠進一步改善酒精性肝病患者的肝功能；療效統(tǒng)計顯示，治療組患者的總有效率顯著高于對照組，提示藏紅花輔助治療可提高酒精性肝病的臨床療效。

過量攝入酒精增加了活性氧(ROS)產(chǎn)物，提高了對體內(nèi)的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA的過氧化作用[12]；乙醛也可通過結合谷胱甘肽的巰基下降肝細胞的活性，刺激體內(nèi)的炎癥介質(zhì)、內(nèi)毒素過量釋放，使肝臟發(fā)生氧化應激、脂質(zhì)過氧化，對肝臟產(chǎn)生二次打擊，加重肝細胞的炎性損傷[13]。藏紅花不同部位提取物均發(fā)揮了不同程度的抗氧化活性，能明顯減輕酒精及酒精四氯化碳所引起的肝損傷及其脂質(zhì)過氧化病理反應[4]。在本研究中，治療組患者血清SOD、GSH-PX水平顯著高于對照組，MDA水平明顯低于對照組，表明藏紅花輔助治療可有效改善酒精性肝病患者的氧化應激反應。

酒精性肝病患者的肝細胞發(fā)生氧化應激和脂質(zhì)過氧化，促進活性氧產(chǎn)生增多，繼發(fā)性引起體內(nèi)抗氧化物質(zhì)被不斷消耗，使機體內(nèi)的ROS過量生成、蓄積，進而破壞肝細胞的結構和功能，直接活化線粒體膜上的Bcl-2蛋白[14]；同時Bcl-2具有抗ROS的活性，故ROS產(chǎn)生增多可經(jīng)負反饋調(diào)節(jié)途徑促進Bcl-2表達增加，二者比例失調(diào)后會進一步增加RSO產(chǎn)生[15]。Caspase-3是哺乳動物細胞凋亡的關鍵蛋白酶，酒精性肝病過程中所引起的肝臟氧化應激反應也會通過調(diào)控細胞凋亡相關因子Bcl-2表達，活化Caspase-3，放大蛋白酶級聯(lián)切割反應，誘導肝細胞走向凋亡[16]。梅夏齊等[17]的研究發(fā)現(xiàn)藏紅花可有效改善四氯化碳橄欖油溶液所引起的大鼠肝纖維化，而通過調(diào)節(jié)Caspas-3、Bcl-2的表達可能是其發(fā)揮抗肝纖維化作用的途徑之一。在本研究中，治療組患者血清Caspase-3、Bcl-2水平顯著少于對照組，提示藏紅花可能通過調(diào)節(jié)Caspase-3、Bcl-2水平，對酒精性肝病患者發(fā)揮治療作用。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎上藏紅花可有效改善酒精性肝病患者的肝功能，提高臨床療效，改善氧化應激水平以及下調(diào)Caspase-3、Bcl-2水平可能是其療效途徑之一。