付琪備 劉天晨 雷 宇 鐘 珊 付 瀟 周 智

重慶醫(yī)科大學第二臨床學院感染病科 (重慶，400010)

何首烏氣溫味苦澀，苦補腎，溫補肝，益精固腎，強筋骨，烏發(fā)[1]，因而與其相關的中藥制劑及保健品在我國應用非常廣泛。由于公眾對何首烏功效的夸大和對其毒性認識嚴重不足，現(xiàn)何首烏及其制劑所致藥物性肝損傷(DILI)的報道逐年增多[2]。目前關于何首烏引起肝損傷的報道多數(shù)限于肝損傷現(xiàn)象的觀察，很少深入探尋患者服用該藥的原因、劑量和療程等根本問題。筆者分析140例由何首烏及其制劑所致DILI患者的原因、療程及臨床癥狀、體征和轉歸等資料，發(fā)現(xiàn)何首烏及其相關制劑引起肝損傷的重要原因是由于對該藥認識不足，使用不科學、不規(guī)范，治療過程中缺乏必要的監(jiān)測等，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 通過數(shù)據(jù)庫收集2009年1月至2018年10月重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院感染病科收治的服用何首烏及其制劑所致DILI患者140例，且資料較完善。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①因服用何首烏及其相關制劑從而診斷為DILI的患者;②病史資料完整，并可計算RUCAM評分。排除標準：①患者有接觸放射、有毒化學品史；②自身免疫性肝病、酒精性肝病、脂肪肝、病毒性肝炎、遺傳性肝病和由于其他藥物所致肝損傷者。

1.3 診斷標準 患者診斷均符合中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組發(fā)布的DILI診療指南2015版)中的標準[3]。

1.4 研究方法 采用回顧性調查研究方法，收集整理患者性別、年齡、過敏史、飲酒史、用藥時間、藥物來源、用藥原因、臨床癥狀、生化指標、影像學檢查結果、住院天數(shù)、治療方案、再次發(fā)病、預后等臨床資料。對所有發(fā)病前應用何首烏及其制劑的DILI患者進行RUCAM評分[4]。

1.5 臨床分型、RUCAM評分、DILI分級標準 臨床分型：①肝細胞損傷型R≥5；②膽汁淤積型R<2；③混合型2≤R<5。R=(發(fā)病時ALT/正常值上限)/(發(fā)病時ALP/正常值上限)。RUCAM評分將藥物和肝損害的因果關系分5級，極可能(Highly probable)：>8分；很可能(Probable):6～8分；可能(Possible):3～5分；不太可能(Unlikely)：1～2分；可排除(Excluded):≤0分。DILI分級為1～5級：1級(輕度肝損傷)，2級(中度肝損傷)，3級(重度肝損傷)，4級(急性肝衰竭)，5級(致命)。

2 結果

2.1 一般資料 男60例(42.9%)，女80例(59.1%)；年齡19～74歲，平均(48.5±12.7)歲。91例患者(65%)無任何基礎疾病，僅因他人宣傳或預防保健等原因服用何首烏及相關制劑，其余患者治療白發(fā)28例(20%)，治療脫發(fā)10例(7.1%)，治療心腦血管病7例(5%)，治療失眠2例(1.4%)，治療皮膚病、消化系統(tǒng)疾病各1例(0.7%)。服用單味何首烏(包括何首烏粉劑、何首烏藥酒，未經(jīng)炮制)75例(53.6%)，服用含何首烏成分的中成藥36例(25.7%)，服用含有何首烏的中藥方劑29例(20.7%)。見表1。患者服用何首烏制劑的目的、服用時間、藥物來源及服用期間的監(jiān)測情況見表2。

表2 患者各種因素與服用何首烏制劑的相關數(shù)據(jù)比較 [例數(shù)(%)]

2.2 患者臨床表現(xiàn) 多數(shù)患者臨床癥狀輕微，10例患者未出現(xiàn)相關臨床表現(xiàn)、僅因體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常入院，重癥表現(xiàn)患者相對少。其中乏力74例(52.8%)、黃疸83例(59.2%)、納差54例(38.5%)、厭油33例(23.6%)、腹脹29例(20.7%)、腹痛12例(8.0%)、惡心15例(10.7%)、嘔吐7例(5.0%)、皮膚瘙癢6例(4.2%)、發(fā)熱4例(2.8%)、腹瀉3例(2.1%)。DILI臨床分型以肝細胞損傷型最為常見，共132例(94.3%)，膽汁淤積型和混合型各4例(2.9%)。DILI嚴重程度分級：1級33例(23.6%)，2級29例(20.7%)，3級28例(20.0%)，4級47例(33.5%)，5級3例(2.1%)。140例患者中服用何首烏時間最短僅1 d，最長150 d，平均(28±24)d。113例(80.7%)患者服用何首烏后1個月內出現(xiàn)相關臨床表現(xiàn)，最長不超過6個月。11例患者此次入院前曾因DILI入院治療。RCCAM評分結果：所有病例均≥4分，其中極可能16例(11.4%)，很可能107例(76.4%)，可能17例(12.1%)。

2.3 治療與預后 治療前患者血清ALT、AST、ALP、PBil、DBil的平均峰值為(968±584)U/L、(765±541)U/L、(197±83)U/L、(163±144)μmol/L、(123±115)μmol/L。30例(20.8%)患者出現(xiàn)白蛋白降低。47例(33.6%)腹部B超提示肝回聲增強、肝間質水腫32例(22.9%)、肝大8例(5.7%)、脾大8例(5.7%)、腹水3例(2.1%)。治療上患者停用何首烏及其制劑，臥床休息，積極予以保肝、降酶、抗肝性腦病、補充白蛋白、輸注血漿治療，必要時行人工肝治療。大多數(shù)患者住院7 d內ALT、AST、ALP降低50%以上。治療結局：1例患者死亡，1例患者轉入外院行肝移植術，1例患者療效不佳自動出院，其余皆治愈。在DILI嚴重程度評分為4～5級的51例患者中，8例行人工肝治療，行人工肝治療的患者臨床特征及預后見表3。

表3 行人工肝治療DILI患者的相關情況及預后比較

3 討論

何首烏始記載于宋代《開本通寶》，具有補肝脾、益精血、烏須發(fā)、強筋骨的作用，是常見的滋補良藥。自2003年加拿大衛(wèi)生部(Health Canada)發(fā)布有關何首烏及其制劑引起肝損害的安全警示信息后[5]，國內外逐漸關注其安全性。但至今公眾仍偏重于何首烏的滋補作用，對其毒性認識不足。在無醫(yī)師指導、未辯證用藥的情況下，許多患者自行服用何首烏時無法把握服用劑量，大劑量長期服用，期間缺乏必要的監(jiān)測，從而導致何首烏相關肝損傷案例頻頻發(fā)生。此次研究中，91例患者(65%)在無任何基礎疾病和用藥指征的情況下無醫(yī)囑，僅因預防保健、養(yǎng)生益壽等原因服用何首烏及相關制劑，其中服用單味何首烏患者比例最高。在DILI嚴重程度分級≥3級的案例中，服用單味何首烏比例亦大，服用中成藥患者以輕中度病例為主，服中藥方劑患者介于兩者之間。絕大多數(shù)患者在用藥過程中未監(jiān)測肝功能。8例需人工肝治療案例中，5例患者服用單味何首烏，僅1例患者為遵醫(yī)囑服藥。此次研究中，養(yǎng)血生發(fā)膠囊、斑禿丸、補腎益壽膠囊、如意回春膠囊、精烏膠囊、腎寶片所致肝損害均出現(xiàn)2次及以上，以上7種藥品僅養(yǎng)血生發(fā)膠囊說明書中標注不良反應，其余均未提及。有研究表明，何首烏相關中成藥有302種，有不良反應報道50種，僅6品種藥物說明書提及相關不良反應[6]。

結合此次研究及相關文獻分析，何首烏致肝損傷可能原因如下：①何首烏具有固有毒性，此次研究表明，即使在正常劑量下服用，亦可使某些人致肝損傷。何首烏的肝毒性與蒽醌類化合物，尤其是大黃素及其衍生物有關。當代中醫(yī)提出何首烏肝損傷免疫應激“三因致毒”假說，即易感人群、免疫促進物質、肝損傷免疫易感物質的綜合作用導致肝損傷結果[7]。組織代謝學研究結果顯示主要與細胞線粒體功能相關的氧化磷酸化、TCA循環(huán)信號通路傳導異常相關[8]。基因學研究提示何首烏中大黃素對Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶基因(如CYP2 E1*1 A基因與CYP2 C8*4基因)具有明顯誘導作用[9]，可導致mRNA表達明顯受到抑制[10]。②擅自用藥，大劑量用藥。中國藥典規(guī)定，生何首烏日用量為不得超過1.5 g，制首烏日用量不得超過3 g，中成藥按說明書使用[11]。本次研究突出表現(xiàn)在大多數(shù)患者對何首烏功效夸大，毒性認識不足。在無基礎疾病和用藥指征的情況下，僅因為預防保健、養(yǎng)生等原因，擅自購買且大劑量長時間服用何首烏及相關制劑，尤其以何首烏藥酒、何首烏粉劑等為多。何首烏相關中成藥大多為非處方藥，多為滋補類藥物，在無醫(yī)囑和缺乏藥師指導且說明書中不良反應尚不明確的情況下，盲目服用會增加肝損傷風險可能。③中藥材質量參差不齊，真假參半，質量缺少監(jiān)管。中藥材市場使用何首烏偽品情況屢見不鮮。在制首烏偽品中，白首烏、黃獨、朱砂七有一定毒性，服之不慎可致肝損傷[12]。④炮制水平及方法參差不齊?，F(xiàn)代研究顯示制首烏較生首烏毒性低[13，14]，試驗研究證實，何首烏中化學成分的量與炮制時間及方法直接相關，不同的炮制方法會導致何首烏內在成分含量或結構的變化，對肝臟的毒性也有不同程度差別[15]。⑤某些人群可能存在特異體質或存在家族遺傳傾向，此人群對何首烏毒性成分較常人更為敏感，即使合理用藥尚有出現(xiàn)肝損傷的風險[16]。加之中草藥成分復雜、配伍不合理等原因均可使肝損傷風險加大。

對于何首烏及其制劑所致DILI的特點和原因，予以如下建議：①保證合理、規(guī)范用藥。建議臨床醫(yī)生對廣大患者及公眾加強健康宣教和指導，提高公眾對中草藥及保健品的正確認識，糾正中藥“天然、健康、無副作用”的錯誤觀念，嚴格掌握用藥適應證，減少長時間、大劑量、不合理用藥情況。②建議醫(yī)生指導用藥前詢問患者有無藥物過敏史及相關家族史，注意何首烏配伍、炮制質量及特異體質等問題。③建議需要服用何首烏及相關制劑的患者用藥1～2周后監(jiān)測肝功能，且在用藥期間嚴密觀察該藥的不良反應，如出現(xiàn)相關癥狀及肝功能異常情況需及時停藥并予以治療。④建議增加何首烏相關中藥制劑不良反應報道的精準度，完善何首烏相關中成藥不良反應信息，提高醫(yī)務人員及公眾對此的重視程度。