葉婷婷 金莎 楊瑤 鄧妍妍 田少江 袁申平

糖尿病腎病(DN)是糖尿病主要的致死性并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病的首要原因[1]。目前DN的治療措施主要包括控制血糖、血壓、血脂、體重和酌情應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑等，但由于DN發(fā)病機(jī)制尚未明確，這些措施不能完全阻止DN進(jìn)展。新近研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激與DN的形成和進(jìn)展密切相關(guān)[2]，針對(duì)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的治療成為DN治療的亮點(diǎn)[3-4]?；辫近S顆粒是由槐耳菌質(zhì)、枸杞子、黃精配制的中成藥，具有拮抗炎癥反應(yīng)和抑制氧化應(yīng)激的作用。本研究對(duì)DN患者予以槐杞黃顆粒治療，觀察其療效及對(duì)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的影響。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：選取2018年1月～12月于十堰市人民醫(yī)院就診的DN患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)3～6個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢查尿白蛋白/肌酐比值(UACR)且2次UACR均>30 mg/g的糖尿病患者；(2)慢性腎臟病分期為1～3期的患者；(3)年齡為18～70歲的患者；(4)2周內(nèi)未服用中藥或中成藥的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他急、慢性腎臟疾病；(2)合并糖尿病急性并發(fā)癥；(3)合并心腦血管急性病變；(4)合并嚴(yán)重肝臟疾病、惡性腫瘤和嚴(yán)重精神疾病；(5)妊娠期或哺乳期；(6)對(duì)槐杞黃顆?；蚱涑煞诌^(guò)敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組60例和試驗(yàn)組60例，其中對(duì)照組男29例，女31例，年齡37～68歲，平均年齡(53.6±7.4)歲，糖尿病病程5～13年，平均病程(8.7±1.9)年，并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變49例(81.7%)；試驗(yàn)組男32例，女28例，年齡36～69歲，平均年齡(54.4±7.8)歲，糖尿病病程5～12年，平均病程(8.9±1.7)年，并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變50例(83.3%)。兩組患者年齡、性別、糖尿病病程和并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。依據(jù)Mongensen分期[5]，再將試驗(yàn)組患者分為Ⅲ期DN組(UAER為20～200 μg/min)23例和Ⅳ期DN組(UAER>200 μg/min)37例。本研究由十堰市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

2.方法

(1)治療方法：兩組患者均給予糖尿病健康教育、飲食干預(yù)和合理運(yùn)動(dòng)，并行降糖、降壓、調(diào)脂及血管緊張素受體阻滯劑等治療。試驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上給予槐杞黃顆粒(10 g/袋，啟東蓋天力藥業(yè)責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字B200200740)治療，每次10 g，每日2次。兩組患者均治療12周。

(2)觀察指標(biāo)：①一般臨床資料：觀察兩組患者治療前后收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、BMI、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、AST、ALT、血清白蛋白(Alb)水平。②尿蛋白及腎功能：留取所有患者治療前和治療后清晨第1次尿液及24 h尿液，檢測(cè)24 h尿蛋白定量(24h Upro)、尿微量白蛋白排泄率(UAER)、血肌酐(SCr)，計(jì)算UACR。抽取所有患者治療前、后清晨空腹靜脈血，檢測(cè)肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)。采用慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)[6]。③炎癥因子水平及氧化應(yīng)激指標(biāo)：抽取所有患者治療前、后清晨空腹靜脈血，檢測(cè)白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1和核因子(NF)-κB、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)水平。

結(jié) 果

1.兩組患者一般臨床資料比較：兩組患者SBP、DBP、BMI、FPG、2h PG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、AST、ALT和Alb水平治療前后組內(nèi)及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.兩組患者尿蛋白及腎功能水平比較：治療前兩組患者UACR、24h Upro、UAER、Cr、BUN和eGFR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者UACR、24h Upro和UAER均較同組治療前降低，且治療后試驗(yàn)組患者上述指標(biāo)均較同期對(duì)照組低(P<0.05)。而兩組患者Cr、BUN和eGFR治療前后組內(nèi)及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者尿蛋白及腎功能水平比較

3.Ⅲ期DN組和Ⅳ期DN組患者UAER和eGFR水平比較：2組患者UAER水平在治療后均較同組治療前降低(P<0.05)，eGFR治療前后組內(nèi)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Ⅲ期DN組患者UAER水平治療前后均低于同期Ⅳ期DN組，eGFR均高于同期Ⅳ期DN組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 Ⅲ期DN組和Ⅳ期DN組患者UAER和eGFR水平比較

4.兩組患者血炎癥因子水平和氧化應(yīng)激指標(biāo)比較：治療前兩組患者炎癥因子水平和氧化應(yīng)激指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者炎癥因子水平和MDA水平均較同組治療前降低，且試驗(yàn)組患者較對(duì)照組低；兩組患者SOD和GSH-px水平均較治療前升高，且試驗(yàn)組患者較對(duì)照組高(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血炎癥因子水平和氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

討 論

蛋白尿是DN重要的臨床特征和病情進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，微量白蛋白尿與糖尿病患者的全因死亡率呈正相關(guān)，減少尿蛋白是DN治療的目標(biāo)[7]。在本研究中，治療后試驗(yàn)組患者尿蛋白水平較治療前降低，且低于同期對(duì)照組，說(shuō)明槐杞黃顆?？山档虳N患者蛋白尿水平。體外研究顯示，槐杞黃顆粒能夠通過(guò)抑制線(xiàn)粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減輕高糖誘導(dǎo)的MPC5足細(xì)胞功能障礙[8]，而足細(xì)胞功能異常與DN的病情進(jìn)展及蛋白尿密切相關(guān)，通過(guò)減輕足細(xì)胞功能異?？梢燥@著降低蛋白尿水平，減輕DN病情。亞組分析結(jié)果顯示，槐杞黃顆粒在Ⅲ期DN患者中降低尿蛋白的效果優(yōu)于Ⅳ期DN患者，這可能與Ⅳ期DN患者腎臟病變更加嚴(yán)重及治療時(shí)間較短有關(guān)。本研究中DN患者經(jīng)槐杞黃顆粒治療后，腎功能無(wú)明顯變化，說(shuō)明槐杞黃顆粒對(duì)DN患者的腎功能沒(méi)有改善，分析原因可能與入選DN患者的腎功能異常程度較輕及治療時(shí)間較短有關(guān)。此外，槐杞黃顆粒治療前后患者的肝功能、腎功能、血糖、血脂水平等均無(wú)明顯變化，治療過(guò)程未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)報(bào)告，提示該藥的臨床應(yīng)用安全有效。

DN時(shí)多種通路的激活及炎癥因子、氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)增加，導(dǎo)致DN發(fā)展，最終進(jìn)展為終末期腎病[9]。DN患者體內(nèi)lL-I、IL-6、TNF-α、TGF-β1和NF-κB水平較健康人群明顯升高，通過(guò)抑制TGF-β1及NF-κB通路，降低上述細(xì)胞因子的水平，可以減輕DN的腎臟病變程度，保護(hù)腎功能[10-11]。DN時(shí)氧化應(yīng)激能夠通過(guò)多途徑、多方面影響腎小球足細(xì)胞的形態(tài)和功能，造成腎小球損傷，產(chǎn)生蛋白尿。通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，可以減少早期DN患者的尿蛋白，減輕腎損傷[12]。

本研究中，試驗(yàn)組患者治療后的炎癥因子水平較治療前明顯降低，且較同期對(duì)照組低，說(shuō)明槐杞黃顆粒具有抑制DN患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的作用。有研究對(duì)阿霉素和順鉑誘導(dǎo)的腎損傷大鼠給予槐杞黃顆粒干預(yù)后，TNF-α和NF-κB水平下調(diào)，尿蛋白減少[13-14]，也進(jìn)一步證實(shí)槐杞黃顆粒具有拮抗炎癥因子的功效。同時(shí)，試驗(yàn)組患者治療后MDA水平較治療前降低、并且較同期對(duì)照組低，而SOD和GSH-px水平均較治療前和同期對(duì)照組高，說(shuō)明槐杞黃顆粒具有減輕DN患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的作用。有基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，在髓樣分化因子88基因敲除小鼠2型糖尿病模型中，枸杞多糖可能通過(guò)抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位而抑制促炎癥因子表達(dá)[15]。Zhao等[16]研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖作用于鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型時(shí)，能夠減輕氧化應(yīng)激，保護(hù)腎臟。槐杞黃顆粒組方之一黃精的主要成分為黃精多糖，黃精多糖也具有治療糖尿病、拮抗炎癥因子、減輕氧化應(yīng)激的作用[17]。

總之，本研究證實(shí)槐杞黃顆?？赡芡ㄟ^(guò)抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激降低DN患者尿蛋白水平，但對(duì)腎功能無(wú)影響。但本研究樣本量較小、患者主要來(lái)源于本地區(qū)，且非雙盲研究，可能存在入組偏倚，因此需要大規(guī)模、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。