王信凡 盧桂蘭 李海輝 曾志文 史 麗

（海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，海南 ?？?571000）

高血壓性腦出血發(fā)病與異常高血壓和腦部動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關(guān)，以上病變協(xié)同作用可導(dǎo)致腦供血小動脈損傷破裂，局部血腫出現(xiàn)，進(jìn)而壓迫腦組織導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p傷［1］；該病患者死亡率極高，即使存活亦多合并后遺神經(jīng)損傷，給遠(yuǎn)期生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重影響［2］。微創(chuàng)血腫清除術(shù)是目前高血壓性腦出血臨床治療常用手段之一，在快速清除血腫、促進(jìn)腦水腫范圍縮小及減輕神經(jīng)功能損傷方面效果良好；但術(shù)后采用西醫(yī)干預(yù)后存在生活自理能力恢復(fù)效果差、遠(yuǎn)期預(yù)后不佳等問題，難以滿足臨床需要［3］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為高血壓性腦出血病機(jī)與肝陽亢盛、風(fēng)動化火及上逆氣血密切相關(guān)，患者血液未循常道、外溢腦脈而發(fā)為本?。?］；而中藥方劑、中成藥等在高血壓性腦出血術(shù)后輔助治療方面效果近年來已逐漸獲得認(rèn)可［5］。本研究旨在探討天麻鉤藤飲加味合醒腦靜注射液治療高血壓性腦出血術(shù)后患者療效及對實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腦出血診治指南西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；符合肝陽上亢證辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；發(fā)病至入院時(shí)間<48 h；出血量20～50 mL；方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)；患者家屬知情同意并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往卒中病史者；顱腦外傷、顱內(nèi)動靜脈瘤及動靜脈畸形所致腦出血者；出血破入腦室者；意識不清者；重要臟器功能不全者；嚴(yán)造血功能障礙者；過敏體質(zhì)者。

1.2 臨床資料 選取本院2016年7月至2018年7月收治高血壓性腦出血術(shù)后患者共108例，以隨機(jī)抽簽法分為對照組與觀察組各54例。對照組男性31例，女性 23例；平均年齡（57.93±6.48）歲；平均出血量（40.36±5.70）mL；根據(jù)出血部位劃分，殼核39例，丘腦6例，腦葉9例。觀察組男性34例，女性20例；平均年齡（57.30±6.42）歲，平均出血量（40.63±5.74）mL；根據(jù)出血部位劃分，殼核38例，丘腦5例，腦葉11例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者均行CT定位下微創(chuàng)血腫清除術(shù)；對照組患者術(shù)后給予單純西醫(yī)對癥干預(yù)，即依據(jù)相關(guān)治療指南制定具體方案［5］。1）降壓、降糖、調(diào)脂、防治感染、控制顱內(nèi)壓，糾正水/電解質(zhì)平衡紊亂及預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等；2）依達(dá)拉奉（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20130133，規(guī)格10 mg/支）靜滴，每次30 mg，每日2次；3）鼠神經(jīng)生長因子（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20100005，規(guī)格30 μg）肌肉注射，每次 30 μg，每日1次。觀察組則在此基礎(chǔ)上加用天麻鉤藤飲加味合醒腦靜注射液治療。天麻鉤藤飲加味：茯神20 g，天麻15 g，川芎15 g，石決明15 g（先煎），川牛膝12 g，鉤藤12 g（后下），甘草12 g，僵蠶10 g，丹參9 g，桑寄生9 g，黃芩9 g，杜仲9 g，夜交藤9 g。每日1劑，加水300 mL煎至150 mL，鼻飼或口服給藥，每日1劑；醒腦靜注射液（無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z32020563，規(guī)格10 mL）靜脈滴注，每次20 mL，每日1次；兩組療程均為2周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）主要證候評分。包括半身不遂、神識昏蒙、言語謇澀、口舌歪斜及頭痛眩暈，分值越高提示癥狀越重［8］。2）神經(jīng)功能損傷程度。評價(jià)采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）［8］。3）意識水平評價(jià)。采用格拉斯哥昏迷指數(shù)量表（GCS）評分［8］。4）生活質(zhì)量。評價(jià)采用BI量表［8］。5）白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法，檢測儀器采用羅氏Cobas C200型全自動生化分析儀。6）SOD水平檢測。采用黃嘌呤氧化酶法。7）MDA水平檢測。采用TBA法，試劑盒由廣州奧科維生物技術(shù)有限公司提供。8）MIP-1α和GFAP水平檢測。采用放射比濁法，試劑盒由北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《腦血管病》［8］相關(guān)內(nèi)容擬定。治愈：NIHSS評分較基線水平下降≥90%，且病殘0級。顯效：NIHSS評分較基線水平下降≥45%，<90%，且病殘1～3級。進(jìn)步：NIHSS評分較基線水平下降≥18%，<45%。無變化：NIHSS評分減分率≤18%。惡化：NI?HSS評分較基線水平增加>18%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以（%）表示；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 見表1。觀察組近期療效顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。

表1 兩組近期療效比較（n）

2.2 兩組治療前后主要證候評分比較 見表2。治療后兩組主要證候評分均顯著低于治療前（P<0.05），觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。

2.3 兩組治療前后NIHSS評分、GCS評分及BI評分比較 見表3。治療后兩組NIHSS評分、GCS評分及BI評分均較治療前顯著改善（P<0.05），觀察組改善程度更為顯著（P<0.05）。

2.4 兩組治療前后 IL-6、TNF-α、MMP-9、SOD 及MDA水平比較 見表4。治療后兩組IL-6、TNF-α、MMP-9、SOD及MDA水平均較治療前顯著改善（P<0.05），觀察組改善程度更為顯著（P<0.05）。

表2 兩組治療前后主要證候評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后主要證候評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，?P<0.05；與對照組同期比較，△P<0.05。下同

組別觀察組（n=54）對照組（n=54）口舌歪斜4.05±0.95 2.74±0.52*△2.06±0.38*△1.06±0.22*△3.93±0.89 3.20±0.68*2.78±0.60*1.78±0.43*時(shí)間治療前治療后3 d治療后1周治療后2周治療前治療后3 d治療后1周治療后2周半身不遂4.20±0.91 2.49±0.30*△2.06±0.22*△1.04±0.29*△4.28±0.94 3.31±0.58*2.48±0.43*1.87±0.47*神識昏蒙4.21±0.89 2.50±0.44*△1.84±0.36*△1.10±0.28*△4.15±0.86 3.44±0.45*2.61±0.79*1.73±0.40*言語謇澀4.12±0.99 2.89±0.73*△1.89±9.46*△0.99±0.18*△4.03±0.95 3.35±0.80*2.55±0.98*1.60±0.30*頭痛眩暈3.76±0.86 2.50±0.60*△1.86±0.36*△0.92±0.20*△3.84±0.90 3.19±0.75*2.43±0.59*1.60±0.41*

表3 兩組治療前后NIHSS評分、GCS評分及BI評分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后NIHSS評分、GCS評分及BI評分比較（分，±s）

組別觀察組（n=54）對照組（n=54）時(shí)間治療前治療后3 d治療后1周治療后2周治療前治療后3 d治療后1周治療后2周NIHSS評分26.70±5.24 17.67±3.35*△14.10±2.59*△11.40±2.06*△26.44±5.09 22.75±4.52*19.88±3.90*16.97±3.69*GCS評分7.81±1.29 9.51±1.97*△11.02±2.08*△13.60±2.51*△7.73±1.23 8.40±1.56*9.63±1.40*10.36±1.87*BI評分52.40±6.26 62.86±6.83*△67.93±7.51*△71.39±9.26*△53.29±6.41 57.07±0.41*61.49±0.30*66.25±7.88*

表4 兩組治療前后IL-6、TNF-α、MMP-9、SOD及MDA水平比較（分，±s）

表4 兩組治療前后IL-6、TNF-α、MMP-9、SOD及MDA水平比較（分，±s）

組別觀察組（n=54）對照組（n=54）時(shí)間治療前治療后2周治療前治療后2周IL-6（μg/L）70.39±9.97 44.86±5.06*△71.17±10.26 59.33±7.29*TNF-α（μg/L）57.42±6.57 24.70±3.18*△56.87±6.40 38.44±4.27*MMP-9（μg/L）80.57±7.43 63.92±5.04*△81.03±7.68 72.43±5.90*MDA（mmol/m L）5.53±0.65 1.77±0.24*△5.44±0.61 3.29±0.45*SOD（U/m L）52.80±6.77 75.85±9.97*△53.63±6.91 60.42±7.53*

2.5 兩組治療前后MIP-1α和GFAP水平比較 見表5。兩組治療后MIP-1α和GFAP水平均顯著低于治療前（P<0.05），觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。

表5 兩組治療前后MIP-1α和GFAP水平比較（ng/L，±s）

表5 兩組治療前后MIP-1α和GFAP水平比較（ng/L，±s）

組別觀察組（n=54）對照組（n=54）時(shí)間治療前治療后2周治療前治療后2周MIP-1α 96.21±14.10 62.49±8.90*△95.49±13.88 77.85±11.15*GFAP 5.66±1.04 1.69±0.34*△5.74±1.09 2.53±0.50*

3 討 論

微創(chuàng)血腫清除術(shù)治療高血壓性腦出血盡管在消除血腫占位方面效果良好，但腦部遭受血腫壓迫后難以避免后遺神經(jīng)功能損傷［9］。大量臨床報(bào)道提示［10-11］，術(shù)后單純給予西醫(yī)對癥干預(yù)往往無法顯著促進(jìn)神經(jīng)功能損傷修復(fù)，遠(yuǎn)期生活質(zhì)量及臨床預(yù)后改善效果欠佳。面對這一問題近年來醫(yī)學(xué)界開始將目光投向中醫(yī)藥領(lǐng)域，探索中西醫(yī)結(jié)合療法在高血壓性腦出血術(shù)后臨床輔助治療價(jià)值。

高血壓性腦出血屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，基本病機(jī)為肝陽上亢、血瘀脈阻［12］；患者素體肝旺，或暴怒傷肝，或勞煩過度，肝陽暴漲，陽化風(fēng)動，氣血逆亂，血液溢于脈外，血溢成瘀，清竅受阻而發(fā)為此病［13］；故高血壓性腦出血中醫(yī)治療當(dāng)將平肝息風(fēng)作為基本治則。本研究所用天麻鉤藤飲加味方中茯神寧心安神、天麻平肝定驚、川芎祛風(fēng)散瘀、石決明潛陽清肝、川牛膝活血補(bǔ)肝、鉤藤息風(fēng)平肝、僵蠶祛風(fēng)定散結(jié)、丹參活血化瘀、桑寄生補(bǔ)肝益腎、黃芩清熱解毒、杜仲滋陰養(yǎng)肝、夜交藤安神祛風(fēng)，而甘草則調(diào)和諸藥以共奏平肝息風(fēng)及祛瘀之功效。中醫(yī)藥理學(xué)研究顯示，天麻素可顯著降低外周血管阻力，改善血腦屏障通透性，減輕腦水腫癥狀，保護(hù)神經(jīng)元代謝功能［14］；鉤藤能夠通過抑制血管運(yùn)動中樞、阻滯交感神經(jīng)及神經(jīng)節(jié)，有效擴(kuò)張外周血管，增加病變區(qū)域血流灌注量［15］；黃芩具有拮抗受損神經(jīng)元氧自由基合成，降低術(shù)后神經(jīng)細(xì)胞繼發(fā)損傷程度等作用［16］；而川芎嗪在擴(kuò)張小血管、改善腦部微循環(huán)、抗血小板聚集及保護(hù)受損血腦屏障等方面效應(yīng)亦獲得認(rèn)可［17］。而腦靜注射液主要成分為麝香、冰片、梔子及郁金等，已有研究證實(shí)，其用于高血壓性腦出血術(shù)后治療可有效減輕腦部缺血再灌注損傷，下調(diào)炎癥反應(yīng)損傷，抑制炎性細(xì)胞因子釋放，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能［18］；同時(shí)醒腦靜注射液還能夠有效抑制內(nèi)皮素合成，加快氧自由基清除，從而具有良好的神經(jīng)元保護(hù)作用［19］。

本次研究結(jié)果中，觀察組近期療效，治療后主要證候評分、NIHSS評分、GCS評分及BI評分均顯著優(yōu)于對照組及本組治療前，證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合療法應(yīng)用能夠有效減輕中醫(yī)證候嚴(yán)重程度、促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)及改善生存質(zhì)量；而觀察組治療后IL-6、TNF-α、MMP-9、SOD、MDA、MIP-1α及GFAP水平均顯著優(yōu)于對照組，則提示中醫(yī)綜合療法應(yīng)用有助于調(diào)節(jié)高血壓性腦出血術(shù)后患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平。目前醫(yī)學(xué)界對于高血壓性腦出血術(shù)后繼發(fā)損傷機(jī)制尚未徹底闡明，其中腦部炎癥細(xì)胞因子過量釋放已被證實(shí)廣泛參與到此病理生理過程中［20］；血腫病灶可刺激炎性細(xì)胞因子、黏附分子表達(dá)，趨化炎性細(xì)胞在病灶和周圍區(qū)域游走浸潤，進(jìn)而加重局部組織水腫及繼發(fā)神經(jīng)功能損傷［21］；其中IL-6和TNF-α水平與高血壓性腦出血患者NIHSS評分呈明顯正相關(guān)，是評估患者病情進(jìn)展及臨床預(yù)后關(guān)鍵標(biāo)志物［22］；而MMP-9則是機(jī)體免疫炎性反應(yīng)重要調(diào)節(jié)因子之一，可通過刺激中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶和活性氧自由基，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞損傷，進(jìn)而影響患者近遠(yuǎn)期預(yù)后［23］。高血壓性腦出血患者腦部氧自由基水平與神經(jīng)功能損傷程度及生活質(zhì)量間相關(guān)性已獲得認(rèn)可；而SOD和MDA水平則是反映機(jī)體氧自由基清除能力的主要指標(biāo)［24］；國內(nèi)外學(xué)者研究顯示，MIP-1α在腦出血患者體內(nèi)能夠加快白細(xì)胞相受損神經(jīng)細(xì)胞遷移速率，進(jìn)而導(dǎo)致局部炎癥免疫損傷加重［25］；而GFAP水平則在中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷時(shí)顯著升高，可直接反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損程度。

綜上所述，天麻鉤藤飲加味合醒腦靜注射液治療高血壓性腦出血術(shù)后患者可有效改善臨床癥狀，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能，促進(jìn)生活質(zhì)量提高，并有助于調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)、MIP-1α及GFAP水平。