劉建憲，甘 潔，姬 琳

（山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院①放射科，②神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟南 250001）

帕金森病是一種中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病，病情復(fù)雜，起病緩慢，呈進行性發(fā)展，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，其中以嗅覺功能障礙最常見。該病病理改變導(dǎo)致的功能異常早于臨床表現(xiàn)，因此如何應(yīng)用現(xiàn)有的技術(shù)及方法早期診斷分析帕金森病一直是臨床科研工作的重點。以往對于帕金森病的研究主要集中在以靜止性震顫為典型癥狀的運動障礙的研究，但非運動癥狀常發(fā)生于帕金森病的整個病程，且常先于運動癥狀出現(xiàn)，其中嗅覺功能障礙多為最早出現(xiàn)且最常見的非運動癥狀，其在該病的發(fā)生率高達95%［1］，Braak分期將嗅覺功能障礙作為首發(fā)癥狀進行評判。本文探討帕金森病伴嗅覺功能障礙患者的靜息態(tài)腦功能局部一致性（regional homogeneity，ReHo）值，以期早期診斷帕金森病。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月至2018年9月我院收治的30例帕金森病患者（患者組）（病程＜3年），均符合英國帕金森病協(xié)會腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［2-3］，Hoehn & Yahr分級（H-Y分級）介于1～2.5，伴嗅覺功能障礙，嗅覺癥狀與帕金森病病程呈正態(tài)相關(guān)性（圖1）。另招募30例基本信息相匹配的健康人作為對照組。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床診斷阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、血管性癡呆；②影像學(xué)提示其他類型神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③嚴(yán)重心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝腎疾病及其他嚴(yán)重疾病；④由五官科醫(yī)師檢查后發(fā)現(xiàn)有鼻炎或鼻竇異常等；⑤因幽閉恐懼癥或其他原因無法行MRI檢查者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3 嗅覺測試 采用“異丙醇吸入試驗測試法”，受試者均閉目、閉口，用70%異丙醇試紙置于鼻下約30 cm處，平靜呼吸，每呼吸一次，將試紙向鼻腔靠近1 cm，直至嗅到異丙醇，測試鼻尖至試紙的距離，連測4次取平均值。＜10 cm為失嗅，10～15 cm為嗅覺減退，＞15 cm為嗅覺正常［4-5］。

圖1 嗅覺障礙病程與帕金森病病程相關(guān)性散點圖（r=0.246，P=0.01）

1.4 儀器與方法 采用GE Signa HDX 1.5 T超導(dǎo)MRI掃描儀及8通道相控陣頭頸神經(jīng)血管聯(lián)合線圈。受試者取仰臥位，在靜息狀態(tài)下檢查，要求清醒、閉目、不進行任何主動思維活動，并佩戴耳塞及頭墊固定。定位線平行于前連合與后連合之間的連線（AC-PC線），自顱底向額頂部方向掃描。首先常規(guī)采集T1WI、T2WI、T2FLAIR、DWI等序列圖像，發(fā)現(xiàn)異常影像學(xué)表現(xiàn)者剔除本研究。連續(xù)采集BOLD靜息態(tài)（GRE-EPI）序列圖像TR/TE 3 000 ms/45 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，激勵次數(shù)1，視野24 cm×24 cm，矩陣64×64，層厚3 mm，無間隔，掃描層數(shù)40。

1.5 數(shù)據(jù)預(yù)處理 使用基于統(tǒng)計參數(shù)圖軟件（Statistical ParametricMapping，SPM 8）的DPARSF 2.0軟件（data processing assistant for resting-state fMRI）對2組數(shù)據(jù)行預(yù)處理，去除前10個時間點（TR）采集的圖像，已消除潛在的噪聲干擾。對剩余時間點（TR）的數(shù)據(jù)依次行時間層校正、頭動校正，將頭動在X、Y、Z軸的平移最大設(shè)為1.5 mm，最大旋轉(zhuǎn)角設(shè)為1.5°；采用一步配準(zhǔn)法進行空間標(biāo)準(zhǔn)化，重采樣體素大小為3 mm×3 mm×3 mm；采用線性回歸方法去除線性漂移、帶通濾波（0.01～0.08 Hz）提取其低頻振蕩信號部分，以減少生理噪音。最后對腦內(nèi)體素行ReHo分析，并行半高全寬4 mm×4 mm×4 mm空間平滑。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 利用靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析工具包REST V 1.8軟件（resting-state fMRI data analysis Toolkit）對ReHo圖行雙樣本t檢驗，同時加入灰質(zhì)模板，去除白質(zhì)、腦脊液，并以年齡、性別、利手及嗅覺測試距離作為協(xié)變量，計算出每個像素與其鄰近體素之間的時間一致性。取P＜0.01作為閾值水平進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用角連接的方式計算，數(shù)據(jù)經(jīng)Alpha Sim校正，最后將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)融合配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)圖像上，將2組差異表現(xiàn)出來，并將有變化的腦區(qū)疊加到加拿大蒙特利爾神經(jīng)研究所（montrealneuro-logic institute，MNI）腦模板上表示出來，紅色表示激活區(qū)域，藍色代表抑制區(qū)域；再將MNI坐標(biāo)腦模板轉(zhuǎn)化為Talairach坐標(biāo)腦模板，以精確查找激活區(qū)域?qū)?yīng)的Brodman分區(qū)。

2 結(jié)果

去除頭動校正差、空間標(biāo)準(zhǔn)化配準(zhǔn)效果差的數(shù)據(jù)，最后共50例納入研究，其中患者組23例，對照組27例。2組性別、年齡和利手情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 2組一般資料比較

患者組較對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義的激活區(qū)域：右側(cè)小腦半球、右側(cè)海馬旁皮質(zhì)（BA36）、右側(cè)顳下回（BA20）、雙側(cè)梭狀回（BA37）、右側(cè)顳上回（BA22）、右側(cè)體感聯(lián)合皮質(zhì)（BA7）?；颊呓M較對照組差異有統(tǒng)計意義的抑制區(qū)域：雙側(cè)豆?fàn)詈?、左?cè)前額葉（BA10）、右側(cè)前扣帶皮質(zhì)（BA32）（圖2，表2、3）。

3 討論

近年來，MRI技術(shù)迅速發(fā)展。相比于任務(wù)態(tài)fMRI，靜息態(tài)fMRI無需復(fù)雜的實驗設(shè)計，可避免由于實驗設(shè)計或被試執(zhí)行情況差異導(dǎo)致的實驗結(jié)果的不可靠性，可無創(chuàng)、全面深入地研究大腦運行機制，具有較高的臨床可行性和實用性，從而得到了快速發(fā)展。目前，靜息態(tài)fMRI主要有以下幾種研究方法：低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、比率低頻振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）、ReHo、功能連接、有向連接等。ZANG等［6］首先提出了ReHo數(shù)據(jù)分析法，采用Kendall和諧系數(shù)度量多個相鄰體素在同一時間序列中BOLD信號波動的相似性或同步性來探測腦功能，反映局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的一致性。局部腦區(qū)的ReHo值降低說明其神經(jīng)元活動的一致性降低，提示此腦區(qū)存在功能異常，可能是神經(jīng)元之間的相互聯(lián)系發(fā)生紊亂；ReHo值升高即局部神經(jīng)元活動的一致性增強，可能是帕金森病腦區(qū)損害出現(xiàn)后的一種代償性反應(yīng)［7］，大量實驗數(shù)據(jù)也證明ReHo在帕金森病腦功能研究中能夠反映其功能變化。

圖2 紅色代表帕金森組激活區(qū)域，藍色代表帕金森組抑制區(qū)域

表2 靜息態(tài)下患者組較對照組的激活腦區(qū)

表3 靜息態(tài)下患者組較對照組的抑制腦區(qū)

本研究中帕金森病患者ReHo值顯著降低的腦區(qū)主要位于雙側(cè)豆?fàn)詈?、左?cè)前額葉、右側(cè)前扣帶皮質(zhì)。紋狀體包括豆?fàn)詈撕臀矤詈耍亲刁w外系的重要通路，大腦皮質(zhì)對錐體外系的調(diào)控是人類完成正常軀體運動的主要方式。錐體外系的主要通路包括皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路、黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路和皮質(zhì)-丘腦-小腦環(huán)路。帕金森病患者由于黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元的大量退變，多巴胺分泌較少，從而導(dǎo)致紋狀體功能下降，引起皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路異常，可能導(dǎo)致錐體外系黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路和/或皮質(zhì)-丘腦-小腦環(huán)路腦活動減弱［8］，本研究結(jié)果與該理論一致。HELMICH等［9］采用功能連接的方法發(fā)現(xiàn)帕金森病患者豆?fàn)詈伺c本體感覺區(qū)及運動區(qū)皮質(zhì)的功能連接明顯減弱，證明了帕金森病患者皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路功能出現(xiàn)下降。有學(xué)者［10］認為帕金森病患者腦功能存在對不同通路間不平衡的修飾作用，可表現(xiàn)為直接通路的活動減弱、間接通路活動增強，導(dǎo)致運動徐緩、僵硬和震顫等各種運動癥狀的出現(xiàn)。

前額葉負責(zé)情緒和注意網(wǎng)絡(luò)自上而下的調(diào)節(jié)，在注意力、思維推理、行為計劃、工作記憶等高級認知功能中起重要作用。越來越多的證據(jù)［11］顯示，帕金森病導(dǎo)致的多巴胺能神經(jīng)元變性對不同的額葉及額葉參與的紋狀體回路產(chǎn)生不同的影響。劉虎等［12-13］發(fā)現(xiàn)帕金森病患者右側(cè)前額葉ReHo值顯著降低，與本實驗結(jié)果一致。以ALFF和功能連接作為指標(biāo)的研究［14-15］同樣觀察到帕金森病患者前額葉功能降低。LOU等［16］發(fā)現(xiàn)帕金森病左側(cè)額上回和額中回的特征向量中心度異常，從而也能佐證帕金森病臨床癥狀與額葉腦功能區(qū)的相關(guān)性。從結(jié)果上分析，前額葉還包含部分嗅覺中樞，其激活區(qū)域明顯低于正常人，亦能反映帕金森病患者嗅覺中樞功能降低。前額葉功能異常能阻斷多模態(tài)感覺信息的整合，導(dǎo)致情感緩沖機制障礙、認知調(diào)控功能失調(diào)，可能是帕金森病逐漸出現(xiàn)認知功能障礙的重要因素，可探索性預(yù)測帕金森病持續(xù)性癡呆的發(fā)生［17］。綜合上述結(jié)果，推測前額葉神經(jīng)環(huán)路功能缺陷可能是導(dǎo)致帕金森病嗅覺障礙、情感調(diào)節(jié)與認知功能異常，并進一步出現(xiàn)失嗅、抑郁癥及癡呆的原因之一。

前扣帶皮質(zhì)參與情緒信息處理，與額葉、顳葉、頂葉均有廣泛的纖維聯(lián)系，且與海馬有著密切聯(lián)系。研究［18-19］認為帕金森病前扣帶回ReHo信號降低，可反映情緒異常及認知損害，與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。谷何一等［20］用功能連接的方法也發(fā)現(xiàn)帕金森病前扣帶回功能降低。同時，前扣帶回及前額葉還共同參與構(gòu)成大腦前注意網(wǎng)絡(luò)，其功能異?？赡苁桥两鹕』颊咦⒁夤δ苋毕莸纳窠?jīng)生理基礎(chǔ)［21］。研究［22］證實，帕金森病合并認知功能障礙患者會出現(xiàn)前扣帶回皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)明顯的激活下降。本研究發(fā)現(xiàn)，早期帕金森病患者相比對照組，左側(cè)額葉、右側(cè)前扣帶回同時ReHo信號降低，可能提示大腦注意網(wǎng)絡(luò)環(huán)路的功能缺陷。

本研究中帕金森病患者ReHo值顯著增高的腦區(qū)主要位于小腦半球、海馬旁回、梭狀回、右側(cè)顳下回、右側(cè)顳上回、右側(cè)體感聯(lián)合皮質(zhì)。WU等［17］認為，帕金森病患者由于紋狀體-丘腦-皮質(zhì)通路損害，需更多的功能區(qū)腦組織活動代償，以減輕自主活動障礙。

小腦是維持與調(diào)節(jié)姿勢精確運動的中樞器官，調(diào)節(jié)全身的肌緊張以維持身體的姿勢，能夠反映帕金森病患者運動障礙的中樞機制。很多報道［12，23］發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者小腦半球的神經(jīng)元活動比對照組代償性增加。WU等［17］研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者皮質(zhì)-小腦功能連接也會發(fā)生代償。由于黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路中，黑質(zhì)發(fā)出的投射纖維主要止于尾狀核和豆?fàn)詈?，而皮質(zhì)-丘腦-小腦環(huán)路中的主要節(jié)點是丘腦和小腦，小腦可能反映黑質(zhì)紋狀體環(huán)路損傷、基底節(jié)功能減退的代償。且小腦與基底節(jié)相互聯(lián)系也越來越多地得到證明［24］。本研究中小腦的激活及基底節(jié)區(qū)的抑制，也可解釋為通路間不平衡的修飾作用。近年來，越來越多的證據(jù)［25-27］顯示，小腦除了具有傳統(tǒng)的整合運動的功能外，還參與非運動功能的調(diào)節(jié)，如語言、認知和情緒，表明小腦與神經(jīng)系統(tǒng)的大部分區(qū)域有著更廣泛的聯(lián)系，通過協(xié)調(diào)作用參與較高級的認知行為，這些區(qū)域包括前額葉皮質(zhì)、額葉言語區(qū)、后頂葉及顳上回皮質(zhì)等皮質(zhì)。因此，推測小腦不同區(qū)域的激活是帕金森病重要的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機制，可能參與帕金森病的認知代償。

海馬旁回、梭狀回屬于邊緣系統(tǒng)，邊緣系統(tǒng)與嗅覺、內(nèi)臟活動的調(diào)節(jié)及情緒反應(yīng)密切相關(guān)，還參與高級情感的認知過程。有學(xué)者［28］認為，邊緣系統(tǒng)的激活狀態(tài)與情緒好壞有關(guān)，在情緒的調(diào)節(jié)中參與共情調(diào)節(jié)。推測本研究中帕金森病患者可能伴不同程度情緒問題。海馬旁回及梭狀回與邊緣系統(tǒng)內(nèi)的嗅覺中心相鄰，海馬旁回及梭狀回的ReHo增強，也支持嗅覺障礙后鄰近腦區(qū)代償反應(yīng)這種假設(shè)。

本研究中帕金森病患者右側(cè)顳葉的ReHo值增大，提示帕金森病患者學(xué)習(xí)、記憶能力發(fā)生變化，與田琦等［24］采用fALFF方法的研究結(jié)果一致。研究［12］認為，帕金森病患者右側(cè)顳下回ReHo值顯著增大表明其皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路功能減低，紋狀體-額葉環(huán)路可能轉(zhuǎn)向相對完整的顳葉一側(cè)運動前區(qū)環(huán)路，以代償性完成復(fù)雜運動。劉波等［29］通過默認網(wǎng)絡(luò)也發(fā)現(xiàn)顳下回與扣帶回功能連接增強，能夠反映帕金森病患者運動環(huán)路會發(fā)生代償性增高。

本研究中右側(cè)體感聯(lián)合皮質(zhì)ReHo值顯著增大，結(jié)果與YANG等［30］的研究一致，可能與帕金森病患者嗅覺、味覺等非運動癥狀有關(guān)。KURANI等［31］認為，感覺運動環(huán)路是從初級感覺運動皮質(zhì)，如運動前區(qū)、額葉、中央后回、輔助運動區(qū)等相關(guān)皮質(zhì)投射到殼核，后通過丘腦再次返回到上述區(qū)域，從而在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路角度解釋了此種代償現(xiàn)象，推測帕金森病患者出現(xiàn)神經(jīng)通路功能缺陷或大腦網(wǎng)絡(luò)之間相互抑制損失的補償。

由于帕金森病的病程復(fù)雜、癥狀多樣，且其他激活腦區(qū)或抑制腦區(qū)由于區(qū)域較小、強化程度較低，可理解為上述表現(xiàn)的協(xié)同改變?？傊?，靜息態(tài)下帕金森病患者腦區(qū)與正常人ReHo改變存在差異，可能與其更復(fù)雜的臨床癥狀有關(guān)。ReHo方法能夠發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腦神經(jīng)活動早期改變，對帕金森病的早期診斷、評估，以及監(jiān)測疾病進展起到一定作用，有助于對帕金森病發(fā)生發(fā)展機制進一步研究。