郭瑞霞，陳俊杰，杜文君，劉媛媛

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科 鄭州 450052

外陰鱗狀上皮內(nèi)病變(squamous intraepithelial lesion, SIL)指與HPV感染相關(guān)的臨床和病理病變，或有進(jìn)展為浸潤(rùn)癌潛在風(fēng)險(xiǎn)的局限于外陰鱗狀上皮內(nèi)的一組病變。2015年國(guó)際外陰疾病研究協(xié)會(huì) (ISSVD)將外陰SIL分為低級(jí)別SIL(low-grade SIL,LSIL)、高級(jí)別SIL(high-grade SIL,HSIL)、分化型外陰上皮內(nèi)瘤變(differentiated-type vulvar intraepithelial neoplasia, dVIN)[1]。女性下生殖道多中心上皮內(nèi)病變學(xué)說(shuō)認(rèn)為，外陰、陰道、宮頸SIL具有相關(guān)性[2]。研究[3]顯示，外陰HSIL患者往往有多源性上皮內(nèi)病變，30%以上為宮頸SIL、陰道SIL，但既往文獻(xiàn)較少對(duì)病變分級(jí)、HPV分型作詳細(xì)分類。作者回顧性分析了151例外陰SIL患者的臨床資料，研究該類患者其他生殖道SIL、癌及宮頸陰道HPV感染情況，以提高對(duì)女性生殖道多中心上皮內(nèi)病變的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)臨床篩查及診治。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象2012年1月至2018年9月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)活檢病理學(xué)檢查診斷為外陰SIL的住院患者151例。年齡15～79(43.2±13.2)歲。151例中外陰LSIL 81例、外陰HSIL 70例。主要臨床表現(xiàn)：瘙癢71(47.0%)例，疼痛或燒灼感22(14.6%)例，無(wú)臨床癥狀70(46.4%)例。病變外觀：增生性結(jié)節(jié)98 (64.9%)例，色素沉著或減退性斑塊42(27.8%)例，潰瘍22(14.6%)例，丘疹12(7.9%)例。11例有子宮切除史，其中3例因?qū)m頸癌切除子宮，距離確診外陰SIL 4個(gè)月～4 a(均為HSIL)；1例因卵巢癌切除子宮，距離確診外陰SIL 3 a；7例因肌瘤切除子宮，距離確診外陰SIL 5～15 a。

1.2輔助檢查151例患者均接受宮頸超薄液基細(xì)胞學(xué)涂片(TCT)檢查和HPV21分型檢查，子宮切除者取陰道殘端刷片。TCT由從事細(xì)胞學(xué)診斷工作的高年資專業(yè)醫(yī)師閱片，采用TBS標(biāo)準(zhǔn)。采用PCR-反向點(diǎn)雜交法檢測(cè)HPV 21種亞型(高危型15種，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68；低危型6種，包括HPV6、11、42、43、44、81)。根據(jù)美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)(ASCCP)指南和婦科檢查、HPV、TCT結(jié)果，符合陰道鏡檢查指征者行陰道鏡檢查，在陰道鏡指引下對(duì)可疑部位行多點(diǎn)活檢、病理診斷。

1.3治療及隨訪151例患者中6例給予外用藥物治療，13例給予微波、光動(dòng)力等物理治療，132例根據(jù)患者年齡、對(duì)生育功能和性功能的要求、病變級(jí)別、病灶部位和面積等情況行手術(shù)治療。治療后隨訪9個(gè)月～7.5 a。隨訪內(nèi)容包括每隔3個(gè)月行婦科檢查和宮頸陰道HPV、TCT檢查，必要時(shí)行陰道鏡檢查及活檢。持續(xù)出現(xiàn)組織病理陽(yáng)性為病變殘留；連續(xù)兩次復(fù)查結(jié)果陰性后，再次出現(xiàn)組織病理學(xué)異常為復(fù)發(fā)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0處理數(shù)據(jù)。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)比較不同級(jí)別外陰SIL患者的年齡分布，合并宮頸陰道SIL、癌以及HPV感染情況，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1外陰LSIL和HSIL患者年齡分布外陰LSIL和HSIL患者年齡分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.700，P=0.082)，外陰LSIL和HSIL患者45歲以下女性分別占59.3%和54.3%。見(jiàn)表1。

表1 外陰LSIL和HSIL患者的年齡構(gòu)成例(%)

2.2外陰LSIL和HSIL患者合并宮頸陰道SIL及癌的情況外陰HSIL患者較外陰LSIL者更易合并宮頸HSIL及宮頸癌[25.7%(18/70)vs9.9%(8/81),χ2=6.608，P=0.010]；外陰LSIL、HSIL患者陰道病變的發(fā)生率[6.2%(5/81)vs7.1%(5/70),χ2<0.001，P>0.999]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 外陰LSIL和HSIL患者宮頸陰道SIL及癌發(fā)生情況 例

2.3外陰LSIL和HSIL患者合并宮頸陰道HPV感染的情況

2.3.1 宮頸陰道單一型別、多重型別HPV感染情況 外陰HSIL患者較外陰LSIL患者更易合并宮頸陰道HPV感染[57.1%(40/70)vs39.5%(32/81),χ2=4.682，P=0.030)]。外陰LSIL患者更易合并宮頸陰道多重型別HPV感染，而外陰HSIL患者更易合并單一型別HPV感染(χ2=8.429，P=0.004)，見(jiàn)表3。

表3 外陰LSIL和HSIL患者宮頸陰道單一、多重型別HPV感染情況 例

2.3.2 宮頸陰道高危型、低危型HPV感染情況 相比外陰LSIL患者，外陰HSIL患者宮頸陰道更易感染高危型HPV(χ2=13.948，P<0.001)；其感染率最高的HPV分型為HPV16(29/70)、HPV18(6/70)、HPV59(4/70),外陰LSIL者感染率最高的HPV分型為HPV6(16/81)、HPV11(7/81)、HPV51(6/81)。見(jiàn)表4。

表4 外陰LSIL和HSIL患者宮頸陰道低、高危型HPV感染情況 例

2.4外陰SIL患者預(yù)后與合并宮頸陰道病變的關(guān)系151例患者治療后隨訪9個(gè)月～7.5 a，共29(19.2%)例復(fù)發(fā)。其中，70例未合并宮頸陰道病變或HPV感染的患者中10例復(fù)發(fā)，81例合并宮頸陰道病變或HPV感染的患者中19例復(fù)發(fā)，1例進(jìn)展為外陰鱗狀細(xì)胞癌，2組間復(fù)發(fā)率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.035，P=0.154)。

3 討論

近年來(lái)外陰SIL的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，可能與HPV感染的增加、性生活過(guò)早過(guò)頻、陰道鏡的推廣應(yīng)用和外陰病變?cè)\斷率提高有關(guān)，也與醫(yī)務(wù)人員的重視程度有關(guān)[4]。

ISSVD將外陰SIL分為外陰LSIL、外陰HSIL和外陰dVIN。外陰LSIL多為一過(guò)性的HPV感染所致的外陰扁平濕疣，絕大多數(shù)病例經(jīng)過(guò)治療可以康復(fù)，較少進(jìn)展為外陰癌；外陰HSIL與 HPV 感染相關(guān)，又稱為普通型VIN，有5%～16%的可能性發(fā)展為濕疣樣型、基底細(xì)胞樣型鱗狀細(xì)胞癌[5]；與HPV感染無(wú)關(guān)者命名為dVIN，進(jìn)展為角化型外陰鱗狀細(xì)胞癌的可能性高達(dá)32.8%～80.0%[6]。荷蘭一項(xiàng)包括2 935個(gè)病例的研究[7]表明，外陰HSIL發(fā)病率是2.1/100 000，dVIN發(fā)病率為0.121/100 000。dVIN發(fā)病率低，病理診斷困難，且常在2 a內(nèi)即進(jìn)展為浸潤(rùn)癌，這可能是此次研究未能收集到足夠dVIN病例納入研究的原因。

本研究中不同級(jí)別外陰SIL患者年齡構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往認(rèn)為，外陰SIL好發(fā)于45歲以上女性[5]。本資料結(jié)果顯示，在外陰LSIL和HSIL患者中，45歲以下女性的構(gòu)成比高達(dá)59.3%、54.3%，這提示臨床醫(yī)師要注意年輕女性外陰病變情況。

1960年Marcus[8]首先發(fā)現(xiàn)了生殖道多部位上皮內(nèi)病變發(fā)病的相關(guān)性。目前，國(guó)外文獻(xiàn)[9]將宮頸SIL合并外陰SIL和(或)陰道SIL(病變可同時(shí)或先后發(fā)生)稱為多中心上皮內(nèi)病變。有研究[3]顯示，外陰HSIL患者往往有多源性上皮內(nèi)病變,30%以上為宮頸SIL、陰道SIL。本研究中外陰HSIL患者合并宮頸SIL 14例，陰道SIL 5例，合計(jì)占27.1%(19/70)，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致；外陰LSIL病變易呈多灶性，但較少合并宮頸陰道SIL，本研究中為16.0%(13/81)。外陰SIL患者合并宮頸及陰道SIL，可能是由于下生殖道具有相同的組織學(xué)來(lái)源，且常暴露于相似的環(huán)境下。Buchanan等[2]對(duì)302名接受過(guò)外陰SIL或外陰癌手術(shù)的女性進(jìn)行隨訪(中位隨訪時(shí)間72個(gè)月)發(fā)現(xiàn)，25%的女性出現(xiàn)宮頸或陰道細(xì)胞學(xué)異常，其中63%為低級(jí)別病變，37%為高級(jí)別病變(3%為浸潤(rùn)性癌)，發(fā)病率遠(yuǎn)高于普通人群。本研究病例中因?qū)m頸癌行子宮切除術(shù)后發(fā)生外陰病變均為高級(jí)別病變；癌前病變是一個(gè)緩慢漸進(jìn)的過(guò)程，但外陰病變與全子宮切除間隔僅4個(gè)月～4 a。Vinokurova等[10]研究證實(shí)，外陰高級(jí)別病變組織的HPV結(jié)合位點(diǎn)和之前宮頸病變細(xì)胞的HPV結(jié)合位點(diǎn)一致，推測(cè)病毒感染的細(xì)胞克隆能移位至鄰近部位，短期潛伏后形成相同克隆的病變。雖不能完全排除外陰病變術(shù)前漏診的可能，但因?qū)m頸病變子宮切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)的外陰病變多為高級(jí)別病變，且間隔時(shí)間短，提示下生殖道病變之間具有相互促進(jìn)作用，局部發(fā)生SIL時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)外陰、陰道、宮頸進(jìn)行全面評(píng)估及隨訪，以免漏診其他部位病變。

對(duì)外陰SIL患者的宮頸陰道HPV感染情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，外陰LSIL者更易合并宮頸陰道多重型別HPV感染，而外陰HSIL者更易合并單一型別HPV感染。目前，單一或多重型別HPV感染與下生殖道病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性尚有爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，外陰HSIL患者中，57.1%合并宮頸陰道HPV感染，感染率最高的HPV分型為HPV16、HPV18、HPV59，39.5%的外陰LSIL患者合并宮頸陰道HPV感染，感染率最高的HPV分型為HPV6、HPV11、HPV51。一項(xiàng)涵蓋39個(gè)國(guó)家的多中心研究[11]結(jié)果顯示，對(duì)587例確診為外陰HSIL的患者進(jìn)行外陰HPV檢測(cè)，86.7%患者外陰HPV呈陽(yáng)性，最常見(jiàn)的亞型分別為HPV16(77.3%)、HPV33(10.6%)、HPV18(2.5%)。另有研究[12]表明90%以上的外陰LSIL感染HPV6、HPV11。因此應(yīng)重視對(duì)外陰病變患者宮頸陰道HPV、TCT檢查及隨訪。建議外陰病變患者每6個(gè)月～1 a行一次宮頸陰道細(xì)胞學(xué)檢查[9]，以免漏診宮頸陰道病變。研究[13]顯示，預(yù)防早期宮頸癌的HPV疫苗也是預(yù)防HPV相關(guān)外陰鱗狀細(xì)胞癌非常好的新型工具，應(yīng)用4價(jià)或 9價(jià)HPV疫苗能夠明顯降低年輕女性由于HPV感染所致的外陰SIL，美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦其作為外陰SIL及癌的預(yù)防疫苗。

文獻(xiàn)[14]報(bào)道，多中心上皮內(nèi)病變患者治療后的病變殘存發(fā)生率高于單中心病變患者，考慮與HPV的區(qū)域感染及病變的廣泛累及有關(guān)。病變多中心的特點(diǎn)不僅表現(xiàn)在生殖道的多中心累及，即使在宮頸、陰道或外陰局部，病變亦常表現(xiàn)為“多點(diǎn)”累及，尤其是免疫抑制患者。一般來(lái)說(shuō)，外陰SIL復(fù)發(fā)率為25%～50%[15]，本研究復(fù)發(fā)率(19.2%)低于文獻(xiàn)，且HSIL和LSIL患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能是現(xiàn)在婦女保健意識(shí)增強(qiáng)，醫(yī)師檢查水平提高，大多數(shù)患者能早期得到確診，病變范圍小，因此得以徹底治療，也與術(shù)后外用咪喹莫特、α干擾素凝膠等抗病毒藥物有關(guān)[16]。本組有1例進(jìn)展為外陰鱗狀細(xì)胞癌，61歲，初治時(shí)外陰病變?yōu)? cm×2 cm斑塊，病理為皮膚鱗狀上皮重度非典型增生，合并宮頸HPV16感染，但宮頸及陰道未發(fā)現(xiàn)上皮內(nèi)病變，我院手術(shù)治療后2.5 a外陰HSIL復(fù)發(fā)，于外院再次行外陰擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后2 a再次復(fù)發(fā)，病理提示外陰鱗狀細(xì)胞癌。

在婦產(chǎn)科臨床實(shí)踐中，由于外陰SIL發(fā)病率低，病例相對(duì)少見(jiàn)，使得醫(yī)生比較缺乏對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)外陰SIL尤其是HSIL易合并宮頸陰道SIL及癌，臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)外陰病變患者宮頸陰道病變的檢查及隨訪，警惕此類患者宮頸陰道病變漏診的發(fā)生。隨訪外陰病變時(shí)，不應(yīng)僅限于隨訪外陰局部病變，應(yīng)行充分的宮頸陰道視診，檢測(cè)HPV感染狀況，必要時(shí)行陰道鏡-組織病理學(xué)檢查，對(duì)陰道、宮頸進(jìn)行全面評(píng)估及隨訪，從而對(duì)多中心上皮內(nèi)病變做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。