農(nóng)達(dá)梅 左華江 吳春鳳

【摘 要】 目的：通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探究金蕎麥治療慢性咽炎的有效成分、關(guān)鍵靶點(diǎn)、相關(guān)通路信息。方法：利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索，找出藥物金蕎麥的主要成分及作用靶點(diǎn);利用人類基因組數(shù)據(jù)注釋系統(tǒng)（Gene Cards）和聯(lián)機(jī)孟德爾人類遺傳數(shù)據(jù)庫（OMIM）找出與疾病相關(guān)的作用靶點(diǎn)，將金蕎麥的主要成分的作用靶點(diǎn)與慢性咽炎的相關(guān)靶點(diǎn)取交集，將交集靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫得到PPI網(wǎng)絡(luò)，對(duì)該網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治稣页鲫P(guān)鍵靶點(diǎn)，且通過Cytoscape3.7.0軟件構(gòu)建“藥物-主要成分-疾病-作用靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖;把關(guān)鍵靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫，找出金蕎麥治療慢性咽炎關(guān)鍵靶點(diǎn)參與的生物學(xué)過程、分子功能、細(xì)胞組分和KEGG通路。結(jié)果：通過TCMSP數(shù)據(jù)庫的口服利用度（OB）和類藥性（DL）條件篩選出15個(gè)金蕎麥主要化合物，相應(yīng)作用靶點(diǎn)100個(gè);與慢性咽炎發(fā)病機(jī)制有關(guān)的作用靶點(diǎn)40個(gè)，經(jīng)拓?fù)浞治龅玫?4個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn);GO分析富集得到生物過程109個(gè)，分子功能30個(gè)，細(xì)胞組分9個(gè)，47條KEGG信號(hào)通路。結(jié)論：采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法初步判斷金蕎麥治療慢性咽炎是多成分-多靶點(diǎn)-多通路實(shí)現(xiàn)的，可進(jìn)一步揭示金蕎麥的藥用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);慢性咽炎;有效成分;藥用價(jià)值

【中圖分類號(hào)】R285 ? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A ? ?【文章編號(hào)】1007-8517（2020）10-0044-07

Abstract：Objective To explore the information of active ingredients， key targets and related pathways of golden buckwheat in the treatment of chronic pharyngitis by network pharmacology. Methods The Chinese medicine system pharmacology database and analysis platform TCMSP database were used to find out the main components and target of the drug gold buckwheat; Using the Human Genome Data Annotation System （Gene Cards） and the Online Mendelian Human Genetic Database （OMIM） to find disease-related action targets， intersect the action targets of the main components of golden buckwheat with related targets of chronic pharyngitis， The intersection target is imported into the STRING database to obtain a PPI network， and the network is subjected to topology analysis to find key targets， and a “drug-main component-disease-acting target” network diagram is constructed by Cytoscape 3.7.0 software; The key targets were imported into the DAVID database， and the biological processes， molecular functions， cellular components， and KEGG pathways involved in the key targets of golden buckwheat for chronic pharyngitis were found.Results According to the oral availability （OB） and drug-like （DL） conditions of the TCMSP database，15 major buckwheat compounds were screened out， corresponding to 100 targets; 40 targets were related to the pathogenesis of chronic pharyngitis. Fourteen key targets were obtained by analysis; 109 biological processes， 30 molecular functions， 9 cellular components， and 47 KEGG signaling pathways were obtained by GO analysis and enrichment. Conclusion Using network pharmacology method to preliminarily judge that the treatment of chronic pharyngitis by golden buckwheat is realized by multi-component-multi-target-multi-path， which can further reveal the medicinal value of golden buckwheat.

Keywords：Network Pharmacology; Chronic Pharyngitis; Active Ingredients; Medicinal Value

咽炎在現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)中作為一種常見的疾病。從相關(guān)病理和臨床癥狀上，可以將咽炎劃分為慢性類與急性類，其中慢性咽炎是咽黏膜和淋巴組織的慢性炎癥疾病[1]，經(jīng)常也屬于人體上呼吸道感染的慢性炎癥的一些表現(xiàn)。慢性咽炎一些主要癥狀表現(xiàn)為咽干、咽疼、咽癢、異物感、燒灼感、微痛、惡心、影響睡眠及影響日常生活等[2]。長(zhǎng)期患咽炎的大眾，不加以治療，嚴(yán)重影響人的生活質(zhì)量。

金蕎麥（Fagopyrum dibotrys Hara）為蓼科蕎麥屬植物金蕎麥的根莖，其根莖為常用中藥材，是一種營(yíng)養(yǎng)豐富并具有重要價(jià)值的藥資源植。金蕎麥別名野蕎麥、苦蕎頭、金鎖開銀等，在我國(guó)的四川、江西、江蘇等地都有分布。其性涼，味辛澀，歸肺經(jīng)，具有清熱解毒、排膿祛瘀功效，常用于咽喉腫痛、肺熱咳嗽、乳蛾腫痛、頭風(fēng)痛、消化不良、肝炎腹脹等病癥[3]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，金蕎麥有顯著的抗癌、抑制腫瘤細(xì)胞肺侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，此外還具有消炎抗菌、抗衰老、抗氧化酶活性解熱抗炎、祛痰鎮(zhèn)咳、抗血小板聚集、抗突變、以抵抗自由基的降血糖、血脂作用以及提高免疫力等藥理作用[4-6]。趙炎軍[7]在研究中認(rèn)為金蕎麥提取物具有一定的體外抗流感病毒作用。本研究利用網(wǎng)絡(luò)學(xué)藥理方法，從“藥物-化合物-作用靶點(diǎn)-疾病”復(fù)雜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)探究金蕎麥治療慢性咽炎的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)、分子生物學(xué)過程、信號(hào)通路等。以金蕎麥治療慢性咽炎的基礎(chǔ)研究提供參考思路。

1 方法

1.1 獲取金蕎麥主要化學(xué)成分及作用靶點(diǎn) 利用TCMSP（http：//tcmspw.com/）數(shù)據(jù)庫找出金蕎麥所有的化學(xué)成分，以口服利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18作為條件篩選主要有效成分，根據(jù)DrugBank數(shù)據(jù)庫獲取主要化學(xué)成分的預(yù)測(cè)靶點(diǎn)，并將化合物靶標(biāo)蛋白逐一輸入String、UniProt數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/）檢索以剔除重復(fù)、非人源的靶點(diǎn)，逐一轉(zhuǎn)化為主要活性化合物規(guī)范的靶點(diǎn)蛋白的基因標(biāo)識(shí)符（Gene Symbol）。

1.2 篩選慢性咽炎的相關(guān)靶點(diǎn)及潛在作用靶點(diǎn) Gene Cards數(shù)據(jù)庫克服了上百個(gè)數(shù)據(jù)庫自身格式的局限，整理歸納了基因表達(dá)、功能、位置、通路、變異、同源基因、疾病和相關(guān)參考文獻(xiàn)等各種信息，收集整理了上百個(gè)網(wǎng)站的內(nèi)容，并將它們合理地系統(tǒng)地整合到一起。OMIM數(shù)據(jù)庫涵概關(guān)于人類遺傳病和基因座位等相關(guān)信息、和文獻(xiàn)的中心級(jí)數(shù)據(jù)庫。通過以上兩個(gè)數(shù)據(jù)，篩選了有關(guān)慢性咽炎的靶點(diǎn)1272個(gè)。將上述1.1藥物主要化學(xué)成分的預(yù)測(cè)靶點(diǎn)與疾病相關(guān)靶點(diǎn)導(dǎo)入Venney2.1分析平臺(tái)，取交集靶點(diǎn)，獲得潛在作用靶點(diǎn)。

1.3 金蕎麥化合物-疾病靶點(diǎn)及靶點(diǎn)互作網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建 將篩選過后的主要化學(xué)成分與交集的潛在作用靶點(diǎn)輸入到Cytoscape3.7.0軟件，構(gòu)建“藥物-主要成分-疾病-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析。同時(shí)將篩選得到的共有靶點(diǎn)導(dǎo)入String平臺(tái)（http：//string-db.org），將Organism設(shè)定為“Homo aspiens”，最小交互分?jǐn)?shù)取0.4，得到靶點(diǎn)互作的（PPI）網(wǎng)絡(luò)模型。由于STRING數(shù)據(jù)庫無法直觀的看出靶蛋白的Degree變化，故將STRING的蛋白互作信息保存為TSV格式并導(dǎo)入Cytoscape3.7.0軟件中采用Analyze network工具進(jìn)行可視化分析，篩選出關(guān)鍵靶點(diǎn)。

1.4 關(guān)鍵靶點(diǎn)GO富集分析及相關(guān)信號(hào)通路注釋分析 為進(jìn)一步了解上述篩選出的關(guān)鍵靶點(diǎn)的功能及相關(guān)信號(hào)通路的作用，將上述1.3的得到的關(guān)鍵靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID6.8數(shù)據(jù)平臺(tái)進(jìn)行GO（Gene Ontology）生物學(xué)過程富集分析和KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes Genomes）信號(hào)通路富集分析，設(shè)置靶基因名稱為人類進(jìn)行篩選，將所有靶基因名稱校正為官方名稱（office gene symbol），通過設(shè)定閾值P<0.01，得到生物學(xué)過程、分子功能、細(xì)分和相關(guān)通路分析結(jié)果，并利用Origin7.5軟件將其結(jié)果可視化。

2 結(jié)果

2.1 金蕎麥主要化學(xué)成分的篩選、收集 通過TCMSP平臺(tái)數(shù)據(jù)庫檢索“金蕎麥”，總化合物為45種，以O(shè)B ≥30%，DL≥0.18為篩選條件選出15個(gè)潛在治療作用的活性化學(xué)成分，見表1。15個(gè)活性化合物共有100個(gè)作用靶點(diǎn)。

2.2 共有靶點(diǎn)的收取 將金蕎麥潛在活性化合物的作用靶點(diǎn)與Gene Cards數(shù)據(jù)庫及OMIM數(shù)據(jù)庫檢索出的慢性咽炎疾病靶點(diǎn)在Venney2.1平臺(tái)做韋恩圖，交集靶點(diǎn)40個(gè)，可認(rèn)這40個(gè)靶點(diǎn)是金蕎麥治療慢性咽炎的主要靶點(diǎn)，如圖1。

2.3 PPI網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建 將金蕎麥治療慢性咽炎的40個(gè)主要靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫，得到治療靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)，通過Cytoscape進(jìn)行可視化。由圖2可知，線條表示靶點(diǎn)與靶點(diǎn)之間相互作用關(guān)系。該網(wǎng)絡(luò)由260條邊組成一個(gè)完整的蛋白網(wǎng)絡(luò)互作圖。該圖中圓形的大小和顏色，從淺色圓形到深色橢圓形，形狀越來越大，顏色逐漸加深，表明Degree度值增大。PPI蛋白互作關(guān)系具體見表2（僅列出前20個(gè)靶點(diǎn)）。由表2可知，靶點(diǎn)平均Degree為13，Average Shortest Path Length（平均最短路徑長(zhǎng)度）在1.3到2.8之間，網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的Closeness Centrality（連通度）、Betweenness Centrality（介數(shù)中心性）曲線接近于冪律分布，其中節(jié)點(diǎn)度值越大的節(jié)點(diǎn)，平均最短路徑長(zhǎng)度越短的節(jié)點(diǎn)，表明該節(jié)點(diǎn)與慢性咽炎的相關(guān)性越大，治療慢性咽炎的可能性最大。超過靶點(diǎn)平均Degree的靶點(diǎn)有14個(gè)，可認(rèn)為這14個(gè)靶點(diǎn)為關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2.4 金蕎麥化合物-疾病靶點(diǎn)構(gòu)建分析 從圖3可知，金蕎麥化合物-疾病靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)共有57個(gè)節(jié)點(diǎn)，127條邊，包含了1種藥物、1種疾病、15個(gè)化合物、40個(gè)靶點(diǎn)，其中藍(lán)色棱形為藥物，紅色橢圓形為疾病，黃色長(zhǎng)方形為化合物，綠色三角形為靶點(diǎn)。從度值大小上來看，排名前4位為quercetin（槲皮素）、luteolin（木犀草素）、β-sitosterol （β-谷甾醇）、isorhamnetin（異鼠李素），節(jié)點(diǎn)分別為34、17、8、5，這些化合物成分在治療慢性咽炎發(fā)揮著重要作用。

2.5 相關(guān)通路信息和注釋分析 為了進(jìn)一步闡明金蕎麥活性成分的作用機(jī)制，將上述2.2預(yù)測(cè)得到的14關(guān)鍵靶蛋白導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)平臺(tái)（https：//david.ncifcrf.gov）GO富集分析，得出148條目，其中包括生物學(xué)過程109條，分子功能30條，細(xì)胞組分9條，KEGG分析得到47條KEGG信號(hào)通路。經(jīng)Bonferroni校正P<0.01，符合條件的有生物學(xué)過程為46條，分別為凋亡過程的負(fù)調(diào)控（negative regulation of apoptotic process）、藥物反應(yīng)（response to drug）、上皮細(xì)胞增殖的陽性調(diào)節(jié)（positive regulation of epithelial cell proliferation）、細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞介素-1的反應(yīng)（cellular response to interleukin-1）、基因表達(dá)陽性調(diào)節(jié)（positive regulation of gene expression）等，見圖4。取P<0.01，符合條件的分子功能有15條，為酶綁定（enzyme binding）、蛋白質(zhì)異二聚化活動(dòng)（rotein heterodimerization activity）、轉(zhuǎn)錄激活子活性，RNA聚合酶II核心啟動(dòng)子近端區(qū)序列特異性結(jié)合（transcriptional activator activity， RNA polymerase II core promoter proximal region sequence-specific binding）、轉(zhuǎn)錄因子綁定（transcription factor binding）等，見圖5。取P<0.01，符合條件的細(xì)胞組分有核質(zhì)（nucleoplasm）、細(xì)胞質(zhì)（cytoplasm）、核（nucleus）、膜（membrane）和膜筏（membrane raft），見圖6。取P<0.01得到31條信號(hào)通路，包括蛋白聚糖在癌癥（Proteoglycans in cancer）、通路在癌癥（Pathways in cancer）、膀胱癌（Bladder cancer）、小分子核糖核酸在癌癥（MicroRNAs in cancer）、HIF-1信號(hào)通路（HIF-1 signaling pathway）等，見圖7。大量的靶蛋白富集在這些注釋和信號(hào)通路上，通過-log（p）值顯現(xiàn)富集相關(guān)性大小，p越小，-log（p）值越大，則與疾病相關(guān)可能性越大。通過生物學(xué)過程、分子功能、細(xì)胞組分、相關(guān)信號(hào)通路來預(yù)測(cè)慢性咽炎，達(dá)到治療的目的。

3 討論

慢性咽炎（Chronic Pharyngitis）是一種咽喉部黏膜、黏膜下組織及淋巴組織產(chǎn)生的慢性炎癥，主要患病人群為青壯年。慢性咽炎治療起來病程較長(zhǎng)，且癥狀容易反復(fù)發(fā)作[8]。根據(jù)流行病學(xué)顯示，我國(guó)慢性咽炎一直存在著較高的發(fā)病率，特別是在空氣質(zhì)量較差的大城市，給眾多患者帶來煩惱和負(fù)擔(dān)，且較多的醫(yī)療資源用于治療咽炎。而引起咽炎的原因非常多，有慢性感染因素和非感染因素。前者為細(xì)菌類感染、菌群紊亂、鼻炎類;后者為職業(yè)性暴露、生活習(xí)慣及生活環(huán)境等[9]。慢性咽炎屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“喉痹”范疇，在《素問·陰陽別論》[10]中提出咽喉者為陰陽升降之路，喉痹之病機(jī)主要是人體出現(xiàn)陰陽失衡。而中藥金蕎麥具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路協(xié)同作用的特點(diǎn)，通過多途徑發(fā)揮直接或間接抗病菌、抗病毒治療慢性咽炎的作用?，F(xiàn)市場(chǎng)上金蕎麥片聯(lián)合蓮花清瘟膠囊可起到緩解甲型H1N1流感、咽喉腫痛作用。金蕎麥也可作單味藥單獨(dú)使用，具有抗炎、祛痰鎮(zhèn)咳的功效，是治療慢性咽炎的有效藥物，但相關(guān)報(bào)道較少。

本研究通過篩選得到的15種活性成分，主要是黃酮類、甾體、有機(jī)酸等化學(xué)成分，其中最有意義的是黃酮類，為主要的藥理活性成分[11]。具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤和提高機(jī)體免疫力等多種藥理學(xué)功效。從抗炎的角度探究，槲皮素、木犀草素、β-谷甾醇、異鼠李素對(duì)慢性咽炎的治療作用。劉濤等[12]在研究中表明了槲皮素、木犀草素對(duì)小鼠鎮(zhèn)痛、抗炎、鎮(zhèn)咳、祛痰的作用及對(duì)家兔的慢性咽炎治療作用。倪灣[13]闡述槲皮素的抗炎活性可通過NF-kB和Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)炎癥因子影響。研究發(fā)現(xiàn)，異鼠李素具有抗炎、抗病毒、抗氧化等作用，抗炎主要是通過抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的TNF-α，IL-1β和IL-6在體外和體內(nèi)的分泌[14]。β-谷甾醇大多數(shù)存在于植物細(xì)胞膜中，其抗炎主要機(jī)制是對(duì)脂多糖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞，提高抗炎因子（IL-10）的活性[15]，β-谷甾醇臨床上常用于降低膽固醇。

金蕎麥治療慢性咽炎主要靶點(diǎn)為EGFR、CASP3、ESR1、MYC、IL6等14個(gè)。其中EGFR的變化代表慢性咽炎患者的病變水平，在孫恒[16]的研究中表明了血清EGFR的檢測(cè)在鼻咽癌患者臨床診治中的重要意義。CASP3作為半胱氨酸蛋白酶族的重要成員，可以通過細(xì)胞凋亡有序級(jí)聯(lián)反應(yīng)[17]。MYC的過度表達(dá)是人類癌癥特征重要的一個(gè)特征，認(rèn)為MYC癌基因通過轉(zhuǎn)錄因子，解除大量特定靶蛋白表達(dá)的調(diào)控，可以通過預(yù)測(cè)咽炎轉(zhuǎn)化為咽炎癌類型癌癥。

經(jīng)過GO分析和KEGG分析發(fā)現(xiàn)，可以發(fā)現(xiàn)金蕎麥的有效化合物能作用于多個(gè)位點(diǎn)。如EGFR、CASP3、IL6、MCL1、RELA、 VEGFA、MDM2、MYC參與凋亡過程的負(fù)調(diào)控的生物學(xué)過程;PGR、EGFR、 CCND1、 HIF1A、ESR1、MDM2參與分子功能中酶綁定;PGR、CASP3、CCND1、HIF1A、MCL1、RELA、ESR1、MDM2、MYC參與細(xì)胞組分中核質(zhì)的相關(guān)活動(dòng);EGFR、CASP3、CCND1、HIF1A、ERBB2、VEGFA、ESR1、MDM2、MYC靶蛋白涉及在蛋白聚糖在癌癥通路上。

綜上所述，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為一種中藥研究的方法，研究了金蕎麥治療慢性咽炎的潛在作用機(jī)制，從而闡明了金蕎麥治療慢性咽炎有效成分與作用靶點(diǎn)及信號(hào)通路，并明確了金蕎麥通過多種活性成分、潛在作用靶點(diǎn)、各種生物學(xué)過程及信號(hào)通路發(fā)揮治療慢性咽炎的的作用機(jī)制，這為金蕎麥在慢性咽炎的治療中提供重要的參考價(jià)值。參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-02-18 編輯：劉斌）