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重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)臨床應(yīng)用專家共識

2020-08-07 07:50:10中國防癆協(xié)會中國防癆協(xié)會學(xué)校與兒童結(jié)核病防治專業(yè)分會中國防癆雜志編輯委員會
中國防癆雜志 2020年8期
關(guān)鍵詞:卡介苗符合率結(jié)核

中國防癆協(xié)會 中國防癆協(xié)會學(xué)校與兒童結(jié)核病防治專業(yè)分會 《中國防癆雜志》編輯委員會

結(jié)核分枝桿菌(MTB)感染和菌陰肺結(jié)核的準(zhǔn)確診斷是結(jié)核病防控的兩個難點(diǎn)和重要問題。重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)[該制品名稱是國家藥典委員會確定的藥品中文通用名稱,“EC”為重組融合蛋白“結(jié)核分枝桿菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)”](簡稱“EC”)是通過基因工程方法表達(dá)MTB特異的ESAT-6和CFP-10兩種蛋白的融合蛋白,這兩種蛋白在卡介苗菌株中缺失,可誘導(dǎo)特異的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(DTH)以鑒別MTB感染狀態(tài)。在傳染病國家科技重大專項(xiàng)支持下自主研發(fā)的EC,已作為新型MTB感染皮膚試驗(yàn)的檢測試劑通過了國家藥品監(jiān)督管理局藥品審批而準(zhǔn)予上市。在當(dāng)前我國結(jié)核病疫情防控形勢下,EC對MTB感染和菌陰肺結(jié)核的診斷具有重要的應(yīng)用價值。經(jīng)廣泛征求有關(guān)結(jié)核病防控、臨床和研究等領(lǐng)域的專家意見,在系統(tǒng)總結(jié)相關(guān)技術(shù)、方法和應(yīng)用特點(diǎn)的基礎(chǔ)上,結(jié)合EC的臨床試驗(yàn)結(jié)果,形成《重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)臨床應(yīng)用專家共識》。

一、全球結(jié)核病疫情形勢

結(jié)核病是由MTB感染引起的慢性傳染病,嚴(yán)重威脅人類健康,位列全球十大死因之一,是單一傳染病中的頭號殺手[1]。據(jù)WHO[1]發(fā)布的2019年全球結(jié)核病報告,在2018年,全球估算有1000萬例新發(fā)結(jié)核病患者,結(jié)核病平均發(fā)病率為130/10萬。耐藥結(jié)核病仍然是一項(xiàng)全球公共衛(wèi)生危機(jī)。2018年全球新增約48.6萬例利福平耐藥結(jié)核病患者(其中78%為耐多藥結(jié)核病)。2018年估算全球因結(jié)核病死亡患者共有149.1萬例。在全球范圍內(nèi),2000—2018年間,結(jié)核病發(fā)病率的平均下降率每年僅為1.6%,2015—2018年間累積下降率為6.3%,該下降速度與終止結(jié)核病戰(zhàn)略設(shè)定的2015—2020年間實(shí)現(xiàn)發(fā)病率下降20%的目標(biāo)還相差甚遠(yuǎn)。

中國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一。據(jù)WHO[1]估算,2018年中國結(jié)核病發(fā)病患者例數(shù)為86.6萬(發(fā)病率為60/10萬),占全球發(fā)病例數(shù)的8.7%,位于全球第二位;估算耐利福平患者為6.6萬例,占全球的14%;因結(jié)核病而死亡患者為3.7萬例,死亡率為2.6/10萬。2000年全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查對66 456名調(diào)查點(diǎn)人群進(jìn)行結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)檢查,硬結(jié)平均直徑≥10 mm者占28.3%[2],按照國際上將硬結(jié)平均直徑≥10 mm與γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assays,IGRA)陽性作為潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection,LTBI)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],估算全國結(jié)核感染人數(shù)為3.6億。Gao等[4]在2013年對21 022名5歲以上農(nóng)村常住人口進(jìn)行LTBI的流行病學(xué)研究,調(diào)查對象中IGRA檢測的陽性率為18.9%,據(jù)此估算全國結(jié)核感染人數(shù)為3.5億。為此,研究結(jié)核感染診斷新技術(shù)、新方法對加速結(jié)核病疫情下降、實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病目標(biāo)具有十分重要的意義。

二、結(jié)核感染與發(fā)病

LTBI的定義是一種對MTB抗原刺激具有持續(xù)免疫反應(yīng)的狀態(tài),但沒有活動性結(jié)核病的臨床表現(xiàn)證據(jù),有時也叫結(jié)核感染[5]。LTBI沒有病原學(xué)診斷依據(jù),只能通過檢測機(jī)體的免疫反應(yīng)來診斷[6]。LTBI人群是一個龐大的潛在患者庫,LTBI者中平均5%~10%的人會在一生中發(fā)生活動性結(jié)核?。粚τ贖IV感染陽性的LTBI患者,其每年進(jìn)展為活動性結(jié)核病的發(fā)病率約為10%,一生中約有50%的概率會發(fā)生活動性結(jié)核病[7]。這些新發(fā)患者再進(jìn)一步傳播產(chǎn)生新的感染者。2015年WHO[8]提出終止結(jié)核病策略,其目標(biāo)是到2035年全球結(jié)核病發(fā)病率下降到10/10萬以下,首次提出了要在高危人群中系統(tǒng)開展LTBI的檢測和預(yù)防性干預(yù),減少結(jié)核發(fā)?。徊⒅赋鋈绻鸏TBI問題不解決,終止結(jié)核病目標(biāo)不可能實(shí)現(xiàn)?!吨袊Y(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[9]將結(jié)核感染檢測和預(yù)防納入結(jié)核病預(yù)防治療的重要內(nèi)容。

結(jié)核病診斷的另一個瓶頸是菌陰肺結(jié)核的診斷,而兒童結(jié)核病多表現(xiàn)為菌陰肺結(jié)核。據(jù)統(tǒng)計,菌陰肺結(jié)核約占所有肺結(jié)核患者的70%左右[10]。我國發(fā)布的《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[11]中,將TST、IGRA和血清抗體檢測都納入了肺結(jié)核輔助診斷的方法,其目的是通過提供結(jié)核感染證據(jù)提高菌陰肺結(jié)核的診斷水平。EC是主要針對解決LTBI診斷和菌陰肺結(jié)核的輔助診斷等問題而研發(fā)的新產(chǎn)品。

三、 現(xiàn)行結(jié)核感染的免疫學(xué)檢測方法

人體是否感染了MTB,因沒有檢查方法和技術(shù)證實(shí)在機(jī)體隱匿的MTB,故一般說LTBI的診斷缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”[12]。通常,對LTBI的診斷,是通過檢測機(jī)體對結(jié)核感染的特異性免疫,來反映機(jī)體是否受MTB感染。現(xiàn)行檢測LTBI的免疫學(xué)診斷技術(shù)包括TST、IGRA和抗原抗體檢測等。各種檢測方法因其檢測反應(yīng)的原理不一致,臨床使用特點(diǎn)也不相同。

(一) TST

TST是基于Ⅳ型DTH的一種皮膚試驗(yàn),常用的反應(yīng)原是純蛋白衍生物(purified protein derivative,PPD)。TST的特點(diǎn)是操作簡單,不需要特殊設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室,是臨床上廣泛使用的輔助診斷的免疫學(xué)方法,是WHO[13]發(fā)布的對LTBI的篩查指南和我國發(fā)布的《兒童結(jié)核分枝桿菌潛伏感染篩查和預(yù)防性治療專家共識》[14]均推薦的技術(shù)。我國1979—2000年進(jìn)行的4次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查都采用TST作為兒童結(jié)核感染篩查的手段[2,15-17]。在我國2017年公布的《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[11]中,TST也作為菌陰肺結(jié)核的輔助診斷方法。由于PPD有200多種抗原成分,與卡介苗和非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacterium,NTM)有大量相同或相似的抗原成分,導(dǎo)致TST很容易發(fā)生交叉反應(yīng)[18]。因此,TST出現(xiàn)假陽性的可能性較大,特別是在NTM的高流行地區(qū)。有專家認(rèn)為,前次進(jìn)行TST可能導(dǎo)致再次檢查時出現(xiàn)假陽性結(jié)果[19],因此TST被認(rèn)為不適合用于結(jié)核感染的連續(xù)監(jiān)測。

(二)IGRA

機(jī)體感染MTB以后,血液中存在著特異的效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體再次接觸MTB特異性抗原時,效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞將特異性地產(chǎn)生和分泌γ干擾素(IFN-γ),通過定量檢測釋放的IFN-γ的水平或計數(shù),來判定患者是否存在LTBI[20]。IGRA檢測采用分枝桿菌蛋白質(zhì)的多肽抗原(包括ESAT-6、CFP-10和TB7.7),刺激效應(yīng)淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ,檢測并定量分析IFN-γ的濃度,判斷是否存在MTB特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)[21]。所有卡介苗菌株和絕大部分的NTM 都不含有這3種蛋白質(zhì)[22],因此保障了其良好的檢測特異度。該試驗(yàn)為體外免疫診斷試驗(yàn),需要收集人體外周全血在實(shí)驗(yàn)室特定的儀器上進(jìn)行檢測;需要一定的實(shí)驗(yàn)室條件支撐,且高通量檢測受限,基層大規(guī)模篩查存在一些困難;同時價格昂貴,在一定程度上限制了其使用。由于其特異度較高,在臨床菌陰肺結(jié)核和肺外結(jié)核的個體確認(rèn)方面具有較高的應(yīng)用價值。有些國家在LTBI篩查中先用TST檢測,對TST 陽性者再進(jìn)行IGRA檢測[23]。

(三) 抗原抗體檢測

自1898年Arloing等檢測血清結(jié)核抗體獲得成功以來,人們一直沒有停止對結(jié)核抗原抗體檢測技術(shù)的研究[24]。結(jié)核抗體檢測的基本原理是采用已知的結(jié)核特異性抗原,來檢測待檢標(biāo)本中所含的特異性抗體。由于檢測結(jié)核抗體的方法不同,儀器設(shè)備也不同,各產(chǎn)品的敏感度和特異度也不同[25]。該方法也已納入我國《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[11],作為菌陰肺結(jié)核的輔助診斷技術(shù)。

四、EC臨床試驗(yàn)研究

對EC研究的目的,旨在目前使用的免疫學(xué)診斷技術(shù)的基礎(chǔ)上,研發(fā)出敏感度高、特異度強(qiáng)、操作簡單、可用于LTBI和菌陰肺結(jié)核診斷的新產(chǎn)品和新技術(shù)。

(一) EC的生物學(xué)特征

EC系由大腸埃希菌高效表達(dá)MTB的ESAT-6與CFP-10的融合蛋白基因,經(jīng)發(fā)酵、分離和純化后獲得的融合蛋白(EC蛋白)制成。ESAT-6蛋白和CFP-10蛋白具有良好的免疫活性,可以刺激T細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)T細(xì)胞釋放IFN-γ,誘發(fā)DTH。Lalvani[26]和Chapman等[27]對不同人群進(jìn)行了ESAT-6蛋白的表位研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ESAT-6具有多個T淋巴細(xì)胞表位,且大多為CD4表位。Spencer等[28]分析CFP-10抗原表位,按氨基酸序列合成18條肽段(P1~P18),相鄰2個肽段重疊5個氨基酸,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人類識別的T淋巴細(xì)胞表位較多。Lewinsohn等[29]的另一項(xiàng)研究表明,CFP-10蛋白還含有2個CD8+T細(xì)胞表位,即CFP-1085-94和CFP-102-11,這2個識別表位分別嚴(yán)格受限于人類白細(xì)胞抗原(HLA)-B14和HLA-B44型。抗原表位的研究表明ESAT-6和CFP-10蛋白均具有多個T細(xì)胞表位。

(二)EC制劑成分

本品主要成分為EC,含適宜穩(wěn)定劑,不含抗生素。每1 ml含50 U重組EC的稀釋制劑。輔料成分包括磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、氯化鈉、苯酚、聚山梨酯80。

(三) EC臨床試驗(yàn)研究設(shè)計

根據(jù)《中華人民共和國藥典(2010年版)》[30]有關(guān)要求,參照《人用重組DNA制品質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》[31]及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),臨床試驗(yàn)研究設(shè)計與評價基于以下原則:(1)該試劑應(yīng)能誘導(dǎo)結(jié)核病患者產(chǎn)生DTH;與非結(jié)核病患者陽性檢出率差異應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義,與功能相同的IGRA檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。(2)對EC、PPD、IGRA三種手段檢測陰性人群接種卡介苗或安慰劑后,該試劑應(yīng)不誘導(dǎo)產(chǎn)生DTH;對其中的卡介苗接種者,該試劑與PPD誘導(dǎo)產(chǎn)生DTH的陽性反應(yīng)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義,該試劑與功能相同的IGRA檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。(3)該臨床研究入組人群與丹麥血清研究所(Statens Serum Institut,SSI)同類產(chǎn)品臨床研究入組人群基本一致。包括結(jié)核病患者、卡介苗接種者與健康志愿者,評價標(biāo)準(zhǔn)也以臨床診斷為基本標(biāo)準(zhǔn),以TB-PPD和T-SPOT.TB檢測為對照。

(四)不同方法檢測的陽性結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)

1. EC:0.1 ml(5 U),采取孟都法注射于前臂掌側(cè)皮內(nèi),注射后48~72 h檢查注射部位反應(yīng),測量并記錄紅暈和硬結(jié)的橫徑及縱徑的長度(mm),以紅暈或硬結(jié)大者為準(zhǔn),反應(yīng)平均直徑[(橫徑+縱徑)/2)] ≥5 mm為陽性反應(yīng)。凡有水皰、壞死、淋巴管炎者均屬強(qiáng)陽性反應(yīng)。

2. TST:采用TB-PPD 0.1 ml(5 U),采取孟都法注射于前臂掌側(cè)皮內(nèi),注射后48~72 h檢查注射部位反應(yīng),測量記錄硬結(jié)的橫徑及縱徑的長度(mm),以硬結(jié)為準(zhǔn),反應(yīng)平均直徑[(橫徑+縱徑)/2)] ≥6 mm為陽性反應(yīng)。凡有水皰、壞死、淋巴管炎者均屬強(qiáng)陽性反應(yīng)。

3. IGRA:采用T-SPOT.TB檢查,根據(jù)抗原A和(或)抗原B孔的反應(yīng)判斷結(jié)果(抗原A:ESAT-6;抗原B:CFP-10);檢測結(jié)果為“有反應(yīng)性(陽性)”應(yīng)參照以下標(biāo)準(zhǔn)判定:空白對照孔斑點(diǎn)數(shù)為 0~5 個時,且抗原A或抗原B孔的斑點(diǎn)數(shù)減去空白對照孔斑點(diǎn)數(shù)≥6;空白對照孔斑點(diǎn)數(shù)為6~10個時,且抗原 A 或抗原B孔的斑點(diǎn)數(shù)≥2倍空白對照孔斑點(diǎn)數(shù)。如果上述標(biāo)準(zhǔn)不符合且陽性對照孔符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)時,檢測結(jié)果為“無反應(yīng)性(陰性)”。

五、EC臨床試驗(yàn)研究結(jié)果

前期開展了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)評估EC的安全性,以及在人群中的耐受性研究,并在中國人群中進(jìn)行了初步的劑量探索。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),EC的主要不良反應(yīng)是局部瘙癢(8.3%,12/144)和疼痛(18.1%,26/144),沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。據(jù)此得出結(jié)論:EC用于診斷結(jié)核感染時受檢者耐受性尚可且安全[32-33],在此基礎(chǔ)上,進(jìn)一步開展了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

(一)健康人群流行病學(xué)篩查的陽性檢出率

采用EC、TB-PPD和T-SPOT.TB對1559名健康受試者進(jìn)行臨床流行病學(xué)篩查對照試驗(yàn),陽性檢出率分別為10.46%(163/1559)、53.69%(837/1559)和19.11%(298/1559)。3種試劑檢測結(jié)果兩兩一致率比較分析:EC與T-SPOT.TB、EC與TB-PPD,以及TB-PPD與T-SPOT.TB結(jié)果之間的陰性符合率分別為88.77%(1384/1559)、55.23%(861/1559)和58.24%(908/1559)。EC與T-SPOT.TB對健康人群篩查結(jié)果具有較高的一致性;TB-PPD受卡介苗接種和NTM影響,陽性率高。

(二)結(jié)核感染的敏感度試驗(yàn)

791例臨床診斷為結(jié)核病患者的研究結(jié)果顯示:EC的診斷敏感度為90.64%(717/791),T-SPOT.TB的診斷敏感度為91.15%(721/791),TB-PPD的診斷敏感度為90.90%(719/791)。EC與T-SPOT.TB間敏感度的差值(95%CI)為-0.51%(-2.39%~1.36%);EC與TB-PPD間敏感度的差值(95%CI)為-0.26%(-2.36%~1.80%),95%CI下限均大于-10%(表1)。3種方法均具有良好的敏感度,且3種方法相互之間一致性高。

表1 不同結(jié)核感染患者對3種檢測方法的敏感度

(三)結(jié)核感染陰性結(jié)果的一致性檢驗(yàn)

1564名健康受試者分別進(jìn)行EC、T-SPOT.TB、TB-PPD檢測。將479名3種方法檢測均為陰性的人員作為未感染結(jié)核者;對318名接種卡介苗(2例結(jié)果缺失),161名接種卡介苗安慰劑。161名卡介苗安慰劑接種者重復(fù)檢測的臨床研究結(jié)果顯示:EC 2次檢測陰性結(jié)果的一致率為88.20%(142/161),T-SPOT.TB為93.17%(150/161),TB-PPD為60.87%(98/161)。EC與T-SPOT.TB間2次檢測一致率的差值(95%CI)為-4.97%(-9.32%~-0.62%),95%CI下限大于-10%。EC與TB-PPD間特異度的差值(95%CI)為27.33%(19.25%~35.40%),95%CI下限大于0.00%。EC與T-SPOT.TB在未感染結(jié)核人群的陰性符合率高(特異度高),且兩者之間的一致性高;受卡介苗接種和NTM感染的影響,在未感染結(jié)核人群中,TB-PPD的陰性符合率低(特異度低),TB-PPD與T-SPOT.TB、TB-PPD與EC的一致性差。

(四)卡介苗接種后診斷結(jié)核感染的特異度試驗(yàn)

將1564名健康受試者分別進(jìn)行EC、T-SPOT.TB、TB-PPD檢測,其中479名3種方法檢測均為陰性人員中,有318名接種了卡介苗(2例結(jié)果缺失),161名接種了卡介苗的安慰劑。3個月后再次分別進(jìn)行EC、T-SPOT.TB、TB-PPD檢測,結(jié)果顯示:EC在該人群中的陰性符合率為92.72%(293/316),T-SPOT.TB的陰性符合率為95.25%(301/316),TB-PPD的陽轉(zhuǎn)率為73.42%(232/316),陰性符合率為26.58%(84/316)。EC與T-SPOT.TB陰性符合率的差值(95%CI)為-2.53%(-5.06%~0.00%),95%CI下限大于-10%。EC與TB-PPD間陰性符合率的差值(95%CI)為66.14%(60.76%~71.52%),95%CI下限>0.00%。該研究結(jié)果顯示,EC、T-SPOT.TB基本不受卡介苗接種的影響;TB-PPD在卡介苗接種后陽轉(zhuǎn)率高,在檢測結(jié)核感染時特異度差,但是TB-PPD可用來監(jiān)測卡介苗接種的效果。

(五)非結(jié)核性其他疾病患者的陰性符合率

394例臨床診斷為非結(jié)核性其他疾病患者的臨床研究結(jié)果顯示:EC檢測的陰性符合率為73.10%(288/394);T-SPOT.TB檢測的陰性符合率為78.68%(310/394);TB-PPD檢測的陰性符合率為59.64%(235/394)。

以上研究顯示:EC、TB-PPD和T-SPOT.TB在進(jìn)行結(jié)核病的輔助診斷及其他非結(jié)核性疾病的鑒別診斷時,EC和T-SPOT.TB特異度較TB-PPD高,且EC與T-SPOT.TB的一致性較好。

六、EC的臨床應(yīng)用建議

(一)使用對象

EC皮膚試驗(yàn)結(jié)果不受卡介苗接種的影響,適用于結(jié)核感染和輔助結(jié)核病的臨床診斷。按照說明書推薦,適用于≥6月齡嬰兒、兒童及<65周歲成人。

(二)使用方法

1.EC單獨(dú)使用:吸取本品0.1 ml(5 U),采取孟都法注射于前臂掌側(cè)皮內(nèi)。注射后48~72 h檢查注射部位反應(yīng),測量記錄紅暈和硬結(jié)的橫徑及縱徑的長度(mm),以紅暈或硬結(jié)大者為準(zhǔn),反應(yīng)平均直徑[橫徑+縱徑)/2]≥5 mm為陽性反應(yīng)。凡有水皰、壞死、淋巴管炎者均屬強(qiáng)陽性反應(yīng)。

2.EC與PPD聯(lián)用:分別吸取EC 0.1 ml(5 U)與PPD 0.1 ml(5 IU),先采取孟都法于左前臂掌側(cè)皮內(nèi)注射EC,觀察5 min無異常后在右前臂掌側(cè)皮內(nèi)注射PPD。于注射后48~72 h檢查雙臂注射部位反應(yīng)。EC以紅暈或硬結(jié)大者為準(zhǔn),PPD以硬結(jié)為準(zhǔn)。測量記錄紅暈和硬結(jié)的橫徑和縱徑的長度(mm),以紅暈或硬結(jié)平均直徑≥5 mm為陽性反應(yīng)。凡有水皰、壞死、淋巴管炎者均屬強(qiáng)陽性反應(yīng)。

(三)結(jié)果判讀和臨床意義

1. 單獨(dú)使用EC檢測結(jié)果的臨床意義:見表2。

表2 單獨(dú)使用EC檢測結(jié)果的臨床意義

2. 同體雙臂使用EC及PPD檢測結(jié)果的臨床意義:見表3。

表3 同體雙臂使用EC和PPD檢測結(jié)果的臨床意義

(四)使用范圍

1. LTBI篩查和流行病學(xué)調(diào)查:(1)結(jié)核病患者密切接觸者(家庭、學(xué)校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、社區(qū)、聚集性疫情等)的LTBI篩查。(2)在結(jié)核病高風(fēng)險人群、重點(diǎn)人群[HIV感染人群、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑使用人群、器官移植人群、血液透析人群、塵肺人群、糖尿病患者、風(fēng)濕病患者、羈押人員、流浪者、外來務(wù)工人員、社區(qū)中老年人群、其他免疫力低下人群等]中的LTBI篩查。(3)全人群中LTBI的流行病學(xué)調(diào)查。

2. 肺結(jié)核和肺外結(jié)核的輔助診斷:EC檢測的特異度高,對肺結(jié)核和肺外結(jié)核的輔助診斷具有較好的參考價值。因操作快速簡便,適宜于各級醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展肺結(jié)核診斷和鑒別診斷使用,提高肺結(jié)核診斷的準(zhǔn)確性。

3. EC在預(yù)防性干預(yù)技術(shù)路徑中的應(yīng)用價值:通過聯(lián)用EC與PPD,可以根據(jù)皮膚試驗(yàn)結(jié)果區(qū)分人群的MTB感染狀態(tài),解決了當(dāng)PPD陽性時無法區(qū)分陽性是由于接種了卡介苗還是感染了MTB的弊端;這在結(jié)核病的預(yù)防人群分類中有較好的作用。這些人群包括卡介苗接種后仍然維持陽性者、陰轉(zhuǎn)者和LTBI者。對結(jié)核病高發(fā)的卡介苗接種地區(qū)進(jìn)行LTBI的篩查,需要簡單易行的方法將結(jié)核病預(yù)防目標(biāo)人群精準(zhǔn)區(qū)分,為構(gòu)建完整的結(jié)核病免疫預(yù)防治療體系提供科學(xué)依據(jù)、創(chuàng)造可行性。

不同人群的結(jié)核感染狀態(tài)不同,可通過EC+PPD的聯(lián)合檢測結(jié)果加以區(qū)分:(1)EC結(jié)果呈陽性、PPD陽/陰性者,將可通過化學(xué)藥品預(yù)防和(或)使用已獲批用于治療LTBI的疫苗進(jìn)行預(yù)防,防止結(jié)核感染者進(jìn)一步發(fā)展成結(jié)核?。?2)對于EC結(jié)果呈陰性且PPD陰性者,使用成人卡介苗進(jìn)行預(yù)防;(3)對于EC結(jié)果呈陰性且PPD陽性者,使用加強(qiáng)免疫用疫苗防止再感染MTB(圖1)。

圖1 預(yù)防結(jié)核病的人群分類及干預(yù)方法

七、展望

EC作為新型MTB感染皮膚試驗(yàn)的檢測試劑,在人群中使用具有良好的安全性,診斷結(jié)核感染的敏感度和特異度均較高,檢測技術(shù)成本較低、操作簡單,可用于LTBI和菌陰肺結(jié)核的診斷。EC具備了其他結(jié)核感染檢測方法的優(yōu)點(diǎn),同時作為一種皮膚檢測試劑,不僅降低了LTBI篩查和流行病學(xué)調(diào)查的成本,而且易于在基層推廣,這對結(jié)核病的控制有重大意義,在預(yù)防性干預(yù)技術(shù)路徑中具有廣闊的應(yīng)用前景。EC上市是中國結(jié)核病防控體系的一個重大突破。但EC作為新產(chǎn)品和新技術(shù)在人群中的安全性和應(yīng)用價值有待進(jìn)一步觀察和評估。同時EC在LTBI高危人群和<6月齡嬰兒中的應(yīng)用數(shù)據(jù)缺乏,在各種臨床或其他因素造成免疫功能低下的人群,以及與肺結(jié)核患者密切接觸的人群,其安全性和有效性尚有待進(jìn)一步考證。

執(zhí)筆者201508 上海市公共衛(wèi)生臨床中心(盧水華);210009 南京,江蘇省疾病預(yù)防控制中心(陸偉)

參與討論與撰寫本共識的單位與作者(排名不分先后) 102629 北京,中國食品藥品檢定研究院(徐苗); 100176 北京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所(金奇、高磊);101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院(初乃惠);100069 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(申阿東);200051 上海市疾病預(yù)防控制中心(沈鑫);200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院(沙巍);201508 上海市公共衛(wèi)生臨床中心(李濤、范小勇);300350 天津大學(xué)天津市海河醫(yī)院(吳琦);210009 南京,江蘇省疾病預(yù)防控制中心(朱鳳才);410013 長沙,湖南省結(jié)核病防治所(白麗瓊);230001 合肥,安徽省立醫(yī)院(梅曉冬);400016 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(郭述良、黎友倫);430000 武漢金銀潭醫(yī)院(張定宇、黃朝林、魏明);430030 武漢市肺科醫(yī)院(王衛(wèi)華、袁保東);214073 江蘇省無錫市第五人民醫(yī)院(黃利華、歐勤芳);350008 福建省福州肺科醫(yī)院(陳曉紅);518112 深圳市第三人民醫(yī)院(鄧群益);212021 江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院(潘洪秋);710100 西安,陜西省結(jié)核病防治院(仵倩紅、賀晨艷)

學(xué)術(shù)秘書201508 復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心(楊恒)

指導(dǎo)專家肖和平 王國治

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