夏露 盧水華 李濤 劉旭暉 劉平 席秀紅

先天性結(jié)核病亦稱宮內(nèi)感染性結(jié)核病，指母親在妊娠期患有盆腔結(jié)核，結(jié)核分枝桿菌(MTB)經(jīng)胎盤(pán)通過(guò)臍帶垂直傳播，或由胎兒在分娩過(guò)程中吸入了被MTB污染的羊水或產(chǎn)道分泌物引起。先天性結(jié)核病比較罕見(jiàn)，大多數(shù)關(guān)于先天性結(jié)核病的報(bào)道來(lái)自病例報(bào)告，到1994年為止，全世界文獻(xiàn)中報(bào)告的確診的先天性肺結(jié)核患兒不到400例[1]，之后20余年，僅見(jiàn)散在的病例報(bào)道[2-5]。先天性結(jié)核病患兒發(fā)病迅速，病情較重，且常出現(xiàn)非特異性臨床癥狀，易被誤診為其他感染，如不及時(shí)診斷及治療將有很高的死亡率，文獻(xiàn)報(bào)道其死亡率為40%～100%[6]。筆者整理2012年1月至2019年9月于上海市公共衛(wèi)生臨床中心結(jié)核科住院的19例先天性結(jié)核病患兒的住院資料進(jìn)行回顧性分析，旨在為先天性結(jié)核病的診治提供理論依據(jù)。

資料和方法

1.研究對(duì)象：搜集2012年1月至2019年9月期間在上海市公共衛(wèi)生臨床中心結(jié)核科住院的6月齡以內(nèi)的19例先天性結(jié)核病患兒的病歷資料，包括發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查資料、治療及轉(zhuǎn)歸等信息，進(jìn)行歸納總結(jié)。本研究經(jīng)上海市公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)出生1周內(nèi)出現(xiàn)結(jié)核病變；(2)原發(fā)性肝內(nèi)綜合征或肝內(nèi)干酪樣肉芽腫；(3)母親存在胎盤(pán)或生殖器結(jié)核感染；(4)符合嬰兒結(jié)核病診斷，并通過(guò)徹底調(diào)查接觸者(包括與嬰兒接觸的醫(yī)務(wù)人員)，排除產(chǎn)后傳播的可能性。以上至少滿足一條即可診斷。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)細(xì)菌學(xué)或病理檢測(cè)結(jié)果明確母親生產(chǎn)前患有盆腔結(jié)核者；(2)出生后感染結(jié)核病可能性大的患兒；(3)病史資料、輔助檢查、隨訪結(jié)果等臨床信息缺失者。

4.療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：以患兒臨床癥狀、體征、血常規(guī)、血生化檢查、影像學(xué)資料等指標(biāo)好轉(zhuǎn)情況作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，治療結(jié)局分為治愈、好轉(zhuǎn)、死亡。

結(jié) 果

1.基本情況：19例先天性結(jié)核病患兒中，男10例(52.6%)，女9例(47.4%)，年齡3～60 d，中位數(shù)(四分位數(shù))為53(30，60) d；發(fā)病時(shí)間最短為出生后1 d，最長(zhǎng)為出生后45 d，平均發(fā)病時(shí)間為(19.3±13.1) d；7例患兒為剖宮產(chǎn)(36.8%)，12例為順產(chǎn)(63.2%)；8例(42.1%)為早產(chǎn)，早產(chǎn)周數(shù)范圍為27～36周，11例(57.9%)為足月產(chǎn)。足月產(chǎn)患兒均接種卡介苗，早產(chǎn)患兒均未接種卡介苗。有1對(duì)(10.5%)雙胞胎患兒為母親接受胚胎移植術(shù)后生產(chǎn)， 17例(89.5%)為母親自然受孕。10例(52.6%)患兒診斷為血行播散性肺結(jié)核，其中1例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎，8例(42.1%)診斷為原發(fā)性肺結(jié)核，1例(5.3%)診斷為原發(fā)性肺結(jié)核并發(fā)胸腔積液。9例(47.4%)患兒有發(fā)熱癥狀，8例(42.1%)有呼吸困難、發(fā)紺癥狀，5例(26.3%)有咳嗽癥狀，2例(10.5%)有發(fā)育遲緩。

19例患兒中有1對(duì)為雙胞胎，所有患兒母親妊娠前均未發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性結(jié)核?。?0例(55.6%)患兒母親妊娠期間出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、腹痛等癥狀，行結(jié)核相關(guān)檢查后明確患有結(jié)核病，其中9例為肺結(jié)核(5例為菌陽(yáng)肺結(jié)核，4例為血行播散性肺結(jié)核)，1例為結(jié)核性腹膜炎(腹腔積液絮狀物病理檢查結(jié)果明確為結(jié)核)；8例(44.4%)患兒母親妊娠期間無(wú)癥狀，未診斷活動(dòng)性結(jié)核病，生產(chǎn)后胎盤(pán)病理檢查提示肉芽組織生成，抗酸桿菌陽(yáng)性，明確為盆腔結(jié)核。

2.輔助檢查：(1)血常規(guī)及血生化檢查：8例(42.1%)患兒有不同程度貧血，其中，4例為輕度貧血(血紅蛋白144～120 g/L)，3例為中度貧血(血紅蛋白120～90 g/L)，1例為重度貧血(血紅蛋白90～60 g/L)。4例(21.1%)患兒發(fā)生輕度肝損傷(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶在2～3倍正常上限之間)。(2)結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)：19例患兒均行T-SPOT.TB檢查，9例(47.4%)結(jié)果為陽(yáng)性。(3)MTB檢查：19例患兒均抽取胃液行MTB相關(guān)檢查，6例(31.6%)患兒胃液抗酸桿菌涂片+培養(yǎng)陽(yáng)性，對(duì)一、二線抗結(jié)核藥品均敏感，未發(fā)現(xiàn)耐藥及非結(jié)核分枝桿菌感染。17例患兒進(jìn)行胃液GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)，7例(41.2%)為陽(yáng)性，且對(duì)利福平敏感。(4)影像學(xué)檢查：胸部CT掃描10例(52.6%)表現(xiàn)為雙肺彌漫性粟粒狀影，提示為血行播散性肺結(jié)核；8例(42.1%)顯示局部斑片狀影伴肺門(mén)淋巴結(jié)腫大，提示為原發(fā)性肺結(jié)核；1例(5.3%)表現(xiàn)為兩肺多發(fā)斑片狀影并胸腔積液形成。1例(5.3%)頭顱CT掃描顯示存在腦積液，提示結(jié)核性腦膜炎可能。9例(47.4%)患兒肝膽脾B超檢查提示肝脾腫大。

3.治療情況：10例血行播散性肺結(jié)核患兒中，1例結(jié)核性腦膜炎患兒接受3H-R-E-Z-Lzd/15H-R(H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺；Lzd：利奈唑胺)方案抗結(jié)核治療，6例接受3H-R-E-Z/9H-R方案抗結(jié)核治療，3例輕度肝損傷患兒接受3H-R-E-Lzd/9H-R-E方案抗結(jié)核治療；9例原發(fā)性肺結(jié)核患兒，除1例輕度肝損傷患兒接受6H-R-E方案抗結(jié)核治療外，其他8例均為2H-R-E-Z/4H-R方案抗結(jié)核治療。4例輕度肝損傷患兒給予異甘草酸鎂或雙環(huán)醇保肝治療，8例貧血患兒給予硫酸亞鐵口服糾正貧血。

4.預(yù)后：19例患兒中，有2例死亡，病死率為10.5%，其中1例為結(jié)核性腦膜炎，1例為血行播散性肺結(jié)核；另外17例病情好轉(zhuǎn)后出院。5例患兒于我院結(jié)核科門(mén)診定期隨訪復(fù)查，12例回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療，療程結(jié)束時(shí)返回我院結(jié)核科復(fù)診，所有患兒臨床癥狀與體征均消失，胸部CT掃描提示肺部病灶完全吸收，均痊愈。2年后電話隨訪，所有患兒家屬均訴患兒生長(zhǎng)發(fā)育正常。

討 論

先天性結(jié)核病患兒的結(jié)核病癥狀可能在出生時(shí)出現(xiàn)，但更常見(jiàn)于出生后2～4周[8]，絕大多數(shù)患兒屬血行播散感染。本研究中19例先天性結(jié)核病患兒平均發(fā)病時(shí)間為(19.3±13.1) d，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]。8例(42.1%)患兒為早產(chǎn)兒，高于Heron等[9]報(bào)道的11.10%。先天性結(jié)核病患兒除本身結(jié)核感染引起早產(chǎn)率增高外，與母體結(jié)核病本身引起的體質(zhì)差、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差也有密切關(guān)系。本研究中所有患兒母親妊娠前均未診斷活動(dòng)性結(jié)核病，10例為妊娠期間有癥狀，病原學(xué)明確為活動(dòng)性肺結(jié)核或結(jié)核性腹膜炎，8例為無(wú)癥狀的盆腔結(jié)核，因產(chǎn)后患兒懷疑有結(jié)核感染，追溯患兒母親胎盤(pán)，行病理檢查提示肉芽組織生成，抗酸桿菌陽(yáng)性，從而明確母親盆腔結(jié)核及患兒先天性結(jié)核病的診斷。發(fā)熱是先天性結(jié)核病患兒最常見(jiàn)癥狀，本研究中有9例患兒有不同程度發(fā)熱，其次為呼吸困難及咳嗽，大部分患兒生長(zhǎng)發(fā)育未受結(jié)核病的影響，但8例患兒有不同程度貧血。4例患兒抗結(jié)核治療前已發(fā)生輕度肝損傷、伴有肝脾腫大，考慮與原發(fā)性肝內(nèi)綜合征，即肝原發(fā)結(jié)核病灶和肝門(mén)淋巴結(jié)結(jié)核相關(guān)，但因患兒年幼，無(wú)法行肝穿刺活檢明確診斷。

先天性結(jié)核病預(yù)后差，病死率高，因此，早期診斷甚為重要。但由于患兒年齡小、起病急，中毒癥狀重，臨床表現(xiàn)又無(wú)特殊性，給臨床診斷帶來(lái)極大的困難。抽取胃液找MTB細(xì)菌學(xué)依據(jù)仍是較好的診斷方法，此外，需結(jié)合T-SPOT.TB及肝脾B超、胸部CT掃描等影像學(xué)檢查綜合判斷。T-SPOT.TB在成人活動(dòng)性結(jié)核病中診斷價(jià)值有限，但對(duì)于有卡介苗接種史的3月齡內(nèi)的兒童，有其突出的特異性優(yōu)勢(shì)[10]。本研究中有9例患兒T-SPOT.TB結(jié)果陽(yáng)性。6例患兒胃液抗酸桿菌涂片+培養(yǎng)為陽(yáng)性，7例患兒GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，提示GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)對(duì)于胃液MTB的檢測(cè)效能優(yōu)于涂片+培養(yǎng)。所有患兒胸部CT掃描均有異常，以斑片狀影、粟粒狀影、肺門(mén)淋巴結(jié)增大等CT表現(xiàn)為主；10例為血行播散性肺結(jié)核，1例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎，提示先天性結(jié)核病患兒發(fā)病多病情較重。9例患兒肝膽脾B超提示肝脾腫大，考慮與原發(fā)性肝內(nèi)綜合征、貧血及肝臟損傷等因素有關(guān)。

19例先天性結(jié)核病患兒治療過(guò)程中，原發(fā)性肺結(jié)核患兒給予一線抗結(jié)核藥品治療，有肝功能損傷的血行播散性肺結(jié)核及結(jié)核性腦膜炎等重癥結(jié)核病患兒除給予一線抗結(jié)核藥品外，加用利奈唑胺。利奈唑胺有助于重癥結(jié)核病的控制，并可改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，減少住院時(shí)間[11-12]。在治療耐藥結(jié)核病兒童時(shí)，或在患有慢性肝病或抗結(jié)核藥品引起肝損傷的患者中，都可考慮使用利奈唑胺[13]。目前尚無(wú)利奈唑胺治療非耐藥兒童結(jié)核病的相關(guān)指南出臺(tái)，但筆者認(rèn)為利奈唑胺除了用于耐多藥兒童結(jié)核病的治療外，應(yīng)該更多用于血行播散性肺結(jié)核、結(jié)核病腦膜炎等重癥結(jié)核病，以及用于一線抗結(jié)核藥品導(dǎo)致嚴(yán)重皮疹、肝功能損傷等無(wú)法組成有效的抗結(jié)核方案時(shí)[14]。

19例患兒中有17例痊愈，2例死亡，病死率為10.5%。Li等[15]對(duì)我國(guó)1976—2018年間92例先天性結(jié)核病患者的報(bào)道中，總的病死率為43.48%。本研究治療效果優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道，考慮與確診及時(shí)并積極使用利奈唑胺控制重癥結(jié)核病有關(guān)。先天性結(jié)核病誤診率高，文獻(xiàn)報(bào)道其誤診率高達(dá)59.78%[13]，當(dāng)患兒病變累及肺臟、顱內(nèi)、肝臟等多部位時(shí)，易與播散性卡介菌病混淆。本研究中有11例足月產(chǎn)患兒有卡介苗接種史，其中4例患兒為血行播散性肺結(jié)核伴有肝脾腫大，但4例患兒T-SPOT.TB均陽(yáng)性，且母親均在妊娠期間明確有活動(dòng)性肺結(jié)核病史，故均不考慮有播散性卡介菌病。此外，由于新生兒與母親及其他家庭成員的密切接觸，出生后經(jīng)由呼吸道傳播的后天結(jié)核病難以與先天性結(jié)核病區(qū)分。本研究中曾有5例患兒因母親妊娠期間未診斷為活動(dòng)性結(jié)核病被誤診為后天結(jié)核病，后因母親胎盤(pán)病理檢查陽(yáng)性，糾正診斷為先天性結(jié)核病。

綜上所述，結(jié)合本研究，筆者有如下體會(huì)：(1)出生2個(gè)月內(nèi)的患兒以發(fā)熱、肺炎、肝脾腫大為臨床表現(xiàn)，應(yīng)用多種抗生素治療無(wú)效者，應(yīng)高度警惕本病。(2)懷疑患有結(jié)核病的新生兒需積極行胸部CT檢查，粟粒狀影在胸部X線攝影檢查中容易漏診。(3)結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗(yàn)對(duì)本病臨床診斷價(jià)值不大，但T-SPOT.TB有助于明確診斷。(4)盡可能尋找結(jié)核感染的病原學(xué)依據(jù)，胃液、腦脊液等體液涂片、培養(yǎng)及GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)，任意一項(xiàng)檢測(cè)陽(yáng)性均可確診。(5)應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)母親既往有無(wú)結(jié)核病史，以及有無(wú)與活動(dòng)性結(jié)核病患者接觸史，尤其是有不孕史者，產(chǎn)后常規(guī)行胎盤(pán)結(jié)核病理檢查有助于明確診斷。