朱啟偉 高鵬 王浩 付士輝 駱雷鳴 葉平

BNP主要由心室肌纖維分泌，具有排鈉、利尿、舒張血管、降低血管壓力、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用。當(dāng)心室壁張力增加時，BNP和氨基末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)呈等摩爾濃度從心肌中釋放，當(dāng)心肌缺血時，BNP和NT-proBNP也會升高[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)這兩個指標(biāo)均可預(yù)測心力衰竭[2]、急性冠脈綜合征病人[3]的不良預(yù)后，同時很多研究也發(fā)現(xiàn)，對穩(wěn)定型CHD病人，這兩個指標(biāo)也具有獨(dú)立預(yù)測不良預(yù)后的作用[4]。但是上述研究的人群均為普通成年穩(wěn)定型CHD病人，而對高齡老年人的研究鮮有報道，本研究擬探討血漿NT-proBNP在≥80歲穩(wěn)定型CHD病人中的預(yù)后價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究是一項以中國人民解放軍總醫(yī)院高齡老年對象為基礎(chǔ)的前瞻性隊列研究。2007年11月至2010年10月在中國人民解放軍總醫(yī)院老年病房住院的高齡老年病人，排除因急性冠脈綜合征、急性心功能不全、腦出血、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤晚期等危急重癥住院的老年人和資料不完整的病人后共712例納入研究，年齡80～100歲，平均(86.6±3.0)歲，其中CHD病人576例，平均年齡(86.7±2.9)歲，同期住院的內(nèi)科情況穩(wěn)定的非CHD老年病人136例，平均年齡(85.9±2.9)歲。2組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。所有病人均常住北京，中國人民解放軍總醫(yī)院為其固定醫(yī)療就診機(jī)構(gòu)，每年定期查體，具有良好的隨訪依從性。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集及體格檢查：所有病人入院后測量身高、體質(zhì)量，由接診醫(yī)生采集有關(guān)人口基本信息、疾病史(特別是心血管疾病史及治療藥物)、家族史、吸煙、飲酒等情況。隨后病人臥位靜息5 min后，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)袖帶水銀柱式血壓計測量右上臂血壓，SBP和DBP分別取柯氏音第一音和第五音時血壓讀數(shù)，每間隔2 min測量1次，共3次，取平均值。

1.2.2 血液生化指標(biāo)檢測：所有病人入院后第2天晨起前臥位抽空腹靜脈血后立即送檢，化驗(yàn)項目包括：Hb、血脂四項(TC、TG、LDL-C和HDL-C)等，血肌酐以羅氏酶法試劑盒在Hitachi 7600自動分析儀(Hitachi，Japan)上檢測；NT-proBNP使用羅氏試劑盒(Roche Diagnostics GrnbH)以電化學(xué)發(fā)光法在羅氏自動分析儀上檢測。

1.2.3 心臟超聲檢查：病人入院后在3 d內(nèi)由有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師完成心臟超聲檢查。LVEF用雙平面辛普森法測量[5]，測量3個心動周期的左房內(nèi)徑(LAD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、室間隔(IVS)和左室后壁(PWT)，取平均值納入統(tǒng)計分析。

1.2.4 變量定義：慢性腎臟病(CKD)根據(jù)臨床實(shí)踐指南定義[6]。高血壓：SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg，或正在服用降壓藥物[7]。糖尿病：FPG≥7.1 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或正在應(yīng)用降糖藥物或胰島素[8]。CHD：有明確心肌梗死病史(癥狀、心電圖、心肌酶等診斷)，或心絞痛癥狀，冠脈影像學(xué)(冠脈造影或冠脈CT三維成像)顯示明確有冠脈狹窄(≥50%)或行支架植入術(shù)后，冠脈旁路移植術(shù)后。房顫：動態(tài)心電圖檢查明確有發(fā)作的陣發(fā)性房顫、持續(xù)房顫或永久房顫。心血管死亡：與動脈粥樣硬化性心臟病有關(guān)的死亡(致死性心肌梗死和明確的致死性CHD)，腦血管病死亡(致死性卒中)，或源于其他動脈粥樣硬化性和心血管疾病包括心衰在內(nèi)所致的死亡[9]。主要心血管事件(MACE)：CHD死亡，非致死性心肌梗死，冠狀動脈再血管化治療，或卒中[10]。卒中：非繼發(fā)于腦外傷、腦部腫瘤、感染或其他原因引起的新發(fā)神經(jīng)功能受損[11]。

估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)用中國版的MDRD公式計算[12]：eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=175×血清肌肝(mg/dL)-1.234×年齡(歲)-0.179×0.79(女性)。

根據(jù)歐洲的公式[5]計算左室重量(left ventricular mass, LVM)：LVM(g)=0.8[1.04(LVEDD+PWT+IVST)3-(LVEDD)3]+0.6;根據(jù)Stevenson公式[13]計算體表面積(body surface area, BSA):BSA=0.0061×身高(cm)+0.0128×體質(zhì)量(kg)-0.1529。左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)=LVM/BSA。左室肥厚(left ventricular hypertropy, LVH)診斷標(biāo)準(zhǔn)按歐美人群超聲標(biāo)準(zhǔn)[5,14]：LVMI>125 g/m2(男)或LVMI>110 g/m2(女)。

1.3 隨訪 2015年12月1日至2016年1月31日對所有納入研究的高齡老年病人進(jìn)行集中隨訪，對所有參與者隨訪期內(nèi)的住院記錄、查體記錄進(jìn)行查閱，記錄包括死亡、MACE等的發(fā)生情況。死亡事件以醫(yī)療記錄為準(zhǔn)，MACE以醫(yī)療記錄客觀檢查如心電圖、心肌酶、心臟超聲或冠脈造影檢查等為準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)[四分位間距(IQR)]表示，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示。NT-porBNP呈明顯的偏態(tài)分布，作為連續(xù)變量統(tǒng)計時進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換。兩獨(dú)立樣本間的比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。NT-proBNP與終點(diǎn)事件的關(guān)系用Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行分析，Model 1調(diào)整年齡和性別，Model 2在Model 1的基礎(chǔ)上調(diào)整高血壓、DM、房顫、CHD、BMI、eGFR、TC、TG、HDL-C和LDL-C、Hb等傳統(tǒng)心血管疾病標(biāo)志物，Model 3在Model 2的基礎(chǔ)上調(diào)整抗PLT藥物、他汀類藥物、鈣離子拮抗劑、血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、β受體阻滯劑等心血管系統(tǒng)用藥，Model 4在Model 3的基礎(chǔ)上調(diào)整LVEF、LAD和LVMI等。CHD組和非CHD組間的HR用交互作用分析比較。

所有統(tǒng)計分析均采用SPSS 17.0軟件完成，統(tǒng)計中P值取雙尾，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組基線情況比較 CHD組高血壓、腦梗死、房顫、DM患病率顯著高于非CHD組(均P<0.05)。CHD組抗PLT藥物、他汀類藥物、ACEI/ARB、β受體阻滯劑使用率顯著高于非CHD組(均P<0.05)。2組病人血脂、eGFR、LVEF及LVMI差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 2組基線情況比較

2.2 NT-proBNP對死亡和MACE的預(yù)測價值 中位隨訪5.3年(IQR 2.7～6.6年)后，死亡349例(49%)，發(fā)生MACE 198例(27.8%)，其中CHD組死亡284例(49.3%)，發(fā)生MACE 171例(29.7%)，非CHD組死亡65例(47.8%,P=0.444)，發(fā)生MACE 27例(19.9%,P<0.001)。Cox比例風(fēng)險回歸模型分析顯示，調(diào)整年齡、性別、合并疾病(高血壓、房顫、DM等)、eGFR、血脂、Hb、主要心血管系統(tǒng)用藥(抗PLT藥物、他汀類藥物、鈣離子拮抗劑、ACEI/ARB類藥物、β受體阻滯劑)及心臟超聲參數(shù)(LVEF、LAD和LVMI)后，血漿NT-proBNP是CHD(HR=2.689,P<0.001)和非CHD(HR=4.868,P<0.001)病人死亡的獨(dú)立預(yù)測因素，但NT-proBNP對2組病人死亡的預(yù)測能力差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.054,P=0.402)。NT-proBNP是CHD病人MACE的獨(dú)立預(yù)測因素(HR=1.591,P=0.014)，但不是非CHD病人MACE的獨(dú)立預(yù)測因素(HR=1.965,P=0.33)。見表2。

表2 血漿NT-proBNP水平預(yù)測高齡老年CHD和非CHD病人全因死亡和MACE的價值

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在病情穩(wěn)定的高齡老年人中，血漿NT-proBNP水平能獨(dú)立預(yù)測CHD和非CHD病人的死亡風(fēng)險，對2組人群的死亡預(yù)測價值無差異；NT-proBNP能預(yù)測高齡穩(wěn)定性CHD病人的MACE風(fēng)險，但不能預(yù)測高齡非CHD病人的MACE風(fēng)險。

NT-proBNP在心房和心室產(chǎn)生，他們不僅由心肌細(xì)胞產(chǎn)生，也在心臟其他細(xì)胞內(nèi)合成，特別是心臟成纖維細(xì)胞。壁張力是刺激他們合成和釋放的主要因素，因此心臟前后負(fù)荷增加均可引起NT-proBNP釋放。既往研究發(fā)現(xiàn)在不同人群中NT-proBNP具有重要預(yù)后價值[15-16]。這與本研究結(jié)果是一致的。

不論何種原因引起NT-proBNP水平升高，都表明心臟結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生異常，是預(yù)后不良的表現(xiàn)。在CHD病人中，心肌細(xì)胞因缺血受到不同程度的損傷而導(dǎo)致心功能受損，部分病人因?yàn)楣诿}或全身情況等原因不能完全血運(yùn)重建，心肌處于長期缺血狀態(tài)，心功能呈持續(xù)下降趨勢[17]；而能完全血運(yùn)重建的病人也因?yàn)樵?jīng)發(fā)生缺血事件導(dǎo)致心肌損傷，且這些病人往往合并高血壓、DM、血脂異常、吸煙等多種危險因素，這些危險因素控制欠佳導(dǎo)致重建冠脈或自身原有正常冠脈發(fā)生新的病變而導(dǎo)致心肌缺血發(fā)生，上述因素都可能是再發(fā)心血管事件或死亡的原因。早期研究發(fā)現(xiàn)，缺血本身也可促進(jìn)BNP釋放[1]，但具體機(jī)制仍不明確。而Bibbins-Domingo等[18]發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定型心絞痛病人中，升高的BNP與誘導(dǎo)缺血相關(guān)，說明BNP升高的病人發(fā)生冠脈事件風(fēng)險增加與心肌缺血有關(guān)，缺血會促進(jìn)BNP釋放，而BNP升高則會誘導(dǎo)心肌缺血發(fā)生，兩者互為因果，共同促進(jìn)不良事件發(fā)生。Kragelund等[4]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP升高的病人死亡風(fēng)險增加，可能是冠脈事件發(fā)生頻率較高的結(jié)果。在無明確CHD的人中，NT-proBNP升高可能反映不能被標(biāo)準(zhǔn)心臟超聲或應(yīng)激檢測出來的亞臨床左室功能下降或可誘導(dǎo)的心肌缺血[18-19]，這些只能通過高清方法檢測到，比如MRI。另外NT-proBNP升高也可能是血管功能障礙的表現(xiàn)，BNP能促進(jìn)血管平滑肌增殖或收縮從而促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展，這種作用部分是通過循環(huán)GMP信號級聯(lián)或一氧化氮合成實(shí)現(xiàn)的[20]，這是他們預(yù)后不良的重要因素。因此在非CHD病人中，如果出現(xiàn)NT-proBNP水平升高，也往往提示預(yù)后不良。

目前在高齡老年CHD病人中,NT-proBNP預(yù)后價值的研究比較少，對其能預(yù)測不良預(yù)后的具體機(jī)制還不明確，其可能與年齡、心肌缺血、心功能受損、危險因素未得到有效控制、CHD二級預(yù)防治療不完善或治療依從性欠佳等因素有關(guān)。本研究的不足主要有：(1)為觀察性研究，不能證明NT-proBNP預(yù)測不良預(yù)后的機(jī)制；(2)研究例數(shù)比較少；(3)很多病人最終死亡是因?yàn)楦腥竞喜⒍嗯K器功能衰竭，因此未能分析NT-proBNP是否對心因性死亡具有獨(dú)立預(yù)測價值。雖然NT-proBNP的預(yù)后價值已經(jīng)在很多研究中得到證實(shí)，但在高齡老年人中還需更大規(guī)模的研究。