孫 園，婁真帥

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院1.婦產(chǎn)科；2.急診內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000)

結(jié)外自然殺傷(Natural kill，NK)/T 細(xì)胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL)是以結(jié)外受累為特征，表現(xiàn)為彌漫性、多態(tài)性和非典性淋巴樣浸潤的一種與EB病毒感染有關(guān)的非霍奇金淋巴瘤，其惡性細(xì)胞以血管中心性和血管破壞性為生長模式，具有侵襲性的臨床行為[1-2]。ENKTL早期表現(xiàn)為鼻塞、流膿血涕，晚期出現(xiàn)硬腭潰爛、穿孔、鼻中隔壞死等癥狀，常伴惡臭，其中30%～40%的患者伴發(fā)熱、盜汗、體重下降等[3-4]。

臨床應(yīng)用中，傳統(tǒng)的CHOP(C：環(huán)磷酰胺，H：阿霉素，O：長春新堿，P：強的松)方案很難對其產(chǎn)生良好的療效。既往研究表明，左旋門冬酰胺酶對其臨床預(yù)后有較好的效果[5-7]。近年來，許多研究探索培門冬酰胺酶對比左旋門冬酰胺酶治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤療效，但研究指標(biāo)不一，研究質(zhì)量不齊，且多為小樣本單中心研究，缺乏大樣本多中心的臨床實驗，難系統(tǒng)評價兩種藥物在結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤上的具體療效和安全性的優(yōu)劣，不能給臨床結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究通過收集培門冬酰胺酶對比左旋門冬酰胺酶治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤療效的相關(guān)研究并進(jìn)行Meta分析，以系統(tǒng)評價其療效與安全性，為臨床治療提供相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 文獻(xiàn)檢索

1.1 文獻(xiàn)檢索策略計算機檢索包括PubMed、Willy online library、EMBASE、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普和萬方等數(shù)據(jù)庫從建庫至2019年11月10日的所有文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“培門冬酰胺酶、左旋門冬酰胺酶、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、隨機對照實驗”等，分別組合并作為主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。英文檢索詞包括：“pegaspargase、Pegylated L-asparaginase、L-asparaginase、extranodal NK/T-cell lymphoma、ENKL、RCT”等分別組合做主題詞和自由詞進(jìn)行檢索。同時手工檢索專業(yè)學(xué)術(shù)會議文獻(xiàn)及其他可能相關(guān)研究資料。由兩名研究員獨立完成文獻(xiàn)的檢索、篩選、納入并提取相關(guān)研究資料，如意見不同，則商討或交由第三者裁定，資料缺乏的研究盡量與原作者聯(lián)系并補充。以PubMed為例，具體檢索式如下：

#1 pegaspargase

#2 Pegylated L-asparaginase

#3 L-asparaginase

#4 #2 OR #3

#5 extranodal NK/T-cell lymphoma

#6 ENKL

#7 #5 OR #6

1.2 文獻(xiàn)檢索步驟按照檢索標(biāo)準(zhǔn)分別由兩名評價員進(jìn)行檢索篩選，獲得相關(guān)研究文獻(xiàn)451篇，經(jīng)過層層篩選后，最終保留11個研究，共例656患者。其中培門冬酰胺酶治療組共319例，左旋門冬酰胺酶治療組337例，文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)研究類型為RCT或CCT，無論是否采用分配隱藏或盲法。文獻(xiàn)語種限中、英文；(2)患者病理活檢和免疫組化分型明確為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者；(3)患者無化療禁忌、體力ECOG評估分值<3分；(4)不合并嚴(yán)重臟器功能不全者、腫瘤侵犯腦部者及罹患精神疾病難以配合者；(5)觀察組為包含培門冬酰胺酶在內(nèi)的聯(lián)合方案治療，對照組為包含左旋門冬酰胺酶在內(nèi)的聯(lián)合方案治療，兩組其他治療措施基本一致。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同一樣本數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表研究；(2)采用其他評價指標(biāo)，數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)有誤的文獻(xiàn)，聯(lián)系原文作者也不能獲得有效數(shù)據(jù)者；(3)基線不可比或未說明基線可比的文獻(xiàn)，設(shè)計方法不準(zhǔn)確、可靠性低的文獻(xiàn)；(4)個案報道及綜述類文章；(5)原始文獻(xiàn)試驗設(shè)計無對照和統(tǒng)計方法。觀察指標(biāo)：(1)緩解率(包括完全緩解、部分緩解及位于兩者之間的狀態(tài))；(2)治療中不良反應(yīng)發(fā)生率(胃腸道反應(yīng)，白細(xì)胞減少癥，血小板降低，肝功能損害、高血糖等)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價由兩名研究員(孫園、婁真帥)獨立按照Cochrane 5.3版推薦的文獻(xiàn)評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量(從隨機方法，分配隱藏，盲法，數(shù)據(jù)完整性，選擇性報告結(jié)果，其他偏倚方面進(jìn)行評價)，研究員意見不一致處則商討決定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。二分類變量用優(yōu)勢比(OR)表示其效應(yīng)量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)表示其效應(yīng)量，各效應(yīng)尺度指標(biāo)均計算95%可信區(qū)間(95%CI)，異質(zhì)性采用Cochrane Q檢驗(檢驗水準(zhǔn)為P=0.1)進(jìn)行檢驗，同時結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小(I2<50%且P>0.1時判斷為無異質(zhì)性)，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為P=0.1。用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。對不同結(jié)局指標(biāo)采用不同效應(yīng)模型進(jìn)行檢驗，觀察各結(jié)局指標(biāo)結(jié)果是否穩(wěn)定以評估敏感性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況與方法學(xué)質(zhì)量評價

2.1.1 納入研究的一般情況 11項研究提到了總有效率(包括完全緩解、部分緩解及位于兩者之間的狀態(tài))和治療中不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、高血糖、肝臟損害、變態(tài)反應(yīng)等)的發(fā)生率。采用國際淋巴瘤工作組制定的非霍奇金淋巴瘤治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。毒副反應(yīng)評價采用WHO抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，納入研究的一般情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料

2.1.2 方法學(xué)質(zhì)量評價 8篇研究均提到隨機分組，3個研究[10-11,13]未提到隨機分組，各個研究均未提及分配隱藏，所有研究均采用單盲，所有納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整，研究病例均完成試驗療程，未報告退出及失訪。兩組患者在基本資料方面可比(P>0.05)。所采用的11個研究結(jié)局指標(biāo)存在一定的變異，但相似性、整體依從性尚可，組間基線可比(P>0.05)，所有納入研究的質(zhì)量均評為B級。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 共11篇文章描述了總有效率，兩組分別319/337人，各研究間異質(zhì)性為零(I2=0%，P=0.78)，采取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，培門冬酰胺酶組總有效率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.02，95%CI:1.36～2.98，P<0.01)，見圖2。

圖2 總有效率比較

2.2.2 消化道反應(yīng) 共9篇文章描述了消化道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉等，兩組分別268/261人，各研究間異質(zhì)性較小(I2=21%，P=0.26)，采取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，培門冬酰胺酶組消化道反應(yīng)更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.26，95%CI:0.17～0.40，P<0.01)，見圖3。

圖3 消化道反應(yīng)發(fā)生率比較

2.2.3 粒細(xì)胞(或白細(xì)胞)降低 共10篇文章描述了白細(xì)胞、粒細(xì)胞下降，兩組分別281/295人，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.63)，采取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，培門冬酰胺酶組出現(xiàn)粒細(xì)胞下降的反應(yīng)更少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.21，95%CI:0.13～0.34，P<0.01)，見圖4。

圖4 粒細(xì)胞、白細(xì)胞下降發(fā)生率比較

2.2.4 血小板降低 共9篇文章描述了血小板下降，兩組分別251/265人，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.69)，采取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.67，95%CI:0.41～1.08，P=0.10)，見圖5。

圖5 血小板降低發(fā)生率比較

2.2.5 肝臟損害 共8篇文章描述了肝臟損害，兩組分別255/252人，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.85)，采取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.86，95%CI:0.53～1.38，P=0.53)，見圖6。

圖6 肝臟損害發(fā)生率比較

2.2.6 血糖升高 共8篇文章描述了血糖升高，兩組分別251/271人，各研究間異質(zhì)性較小(I2=17%，P=0.29)，采取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.28，95%CI:0.15～0.53，P<0.01)，見圖7。

圖7 血糖升高發(fā)生率比較

2.2.7 變態(tài)反應(yīng) 共10篇文章描述了變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，兩組分別306/303人，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.95)，采取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.07，95%CI:0.04～0.12，P<0.01)，見圖8。

圖8 變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率比較

2.2.8 凝血功能異常 共3篇文章描述了凝血異常的發(fā)生，兩組分別51/70人，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.52)，采取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.39，95%CI:0.07～2.07，P=0.27)，見圖9。

圖9 凝血異常發(fā)生率比較

2.2.9 胰腺炎發(fā)生 共2篇文章描述了胰腺炎的發(fā)生，兩組分別63/69人，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.36)，采取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.15，95%CI:0.03～0.87，P=0.03)，見圖10。

圖10 胰腺炎發(fā)生率比較

2.3 發(fā)表偏倚及敏感性分析識別發(fā)表偏倚常采用繪制漏斗圖進(jìn)行檢驗，對漏斗圖的分析，發(fā)現(xiàn)各研究指標(biāo)的漏斗圖左右對稱程度不一，提示可能存在偏倚，由于結(jié)局指標(biāo)中的凝血障礙和胰腺炎納入研究較少，不足以發(fā)現(xiàn)漏斗圖是否存在不對稱，故未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。詳見圖11。在數(shù)據(jù)分析階段，針對不同的結(jié)局指標(biāo)，采用不同效應(yīng)模型進(jìn)行檢驗后，發(fā)現(xiàn)分析前后結(jié)果基本一致，提示結(jié)果相對穩(wěn)定可靠。

圖11 有效率漏斗圖

3 討論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種臨床罕見病，由于其發(fā)病率低，治療周期長，故一直缺乏大樣本及多中心的臨床試驗，因此也缺乏循證醫(yī)學(xué)上的最佳治療方案[1-2]。有研究[15]表明，包括單純放療，序慣化療和同步化療都有一定療效，但其療效不一且樣本量較小，故不足以成為治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方法。該疾病局限期、晚期及復(fù)發(fā)難治期的治療方案不同，考慮其對放療敏感且治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高，故在局限期多采用放化療聯(lián)合的治療模式，而晚期則多進(jìn)行全身化療[16]。

既往研究表明，包括L-ASP在內(nèi)的化療方案對結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤具有良好效果，能顯著提高患者的臨床緩解率和生存率[17]，并作為臨床一線藥物使用。L-ASP能夠分解血中左旋門冬酰胺，使需要門冬酰胺的腫瘤細(xì)胞呈營養(yǎng)缺乏狀態(tài)，以發(fā)揮抗腫瘤效果。雖然以L-ASP為基礎(chǔ)的化療方案已作為治療ENKTL的一線化療方案(如SMILE方案、GELOX方案等)[18]，但其在臨床應(yīng)用中卻表現(xiàn)出一系列不良反應(yīng)，特別是過敏反應(yīng)，發(fā)生率達(dá)到41%。在成年患者中，其導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生率亦居高不下，長周期用藥也給臨床應(yīng)用帶來了諸多困擾。針對左旋門冬酰胺酶藥物的諸多不足，在晚期及難治期的ENKTL患者中，已經(jīng)有大量研究將培門冬酶用于其替代治療[20-21]。培門冬酶是一種新型門冬酰胺酶制劑，為聚乙二醇與天冬酰胺酶綴合產(chǎn)物。相比于L-ASP，培門冬酶具有更低的免疫原性和更長的循環(huán)半衰期。其半衰期延長至7d左右，給藥時間間隔增加到14d，而毒性與L-ASP相當(dāng)[19]，故被廣泛應(yīng)用于ENKTL的治療[20-21]。近年來，已有研究闡述了DDGP(順鉑，地塞米松，吉西他濱和培門冬酰胺酶)方案在新診斷的ENKTL中的應(yīng)用價值[15,22]，發(fā)現(xiàn)DDGP方案是一種高效安全的治療方案，與SMILE(地塞米松，甲氨蝶呤，異環(huán)磷酰胺，L-天冬酰胺酶，依托泊苷)方案相比，表現(xiàn)出了更好的臨床效果和耐受性。但由于ENKTL預(yù)后較差，且無特效療法，故其靶向治療、細(xì)胞免疫治療和基因治療仍具有開拓意義。

本研究通過Meta分析系統(tǒng)評價了培門冬酰胺酶對比左旋門冬酰胺酶治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的效果和安全性，發(fā)現(xiàn)培門冬酰胺酶總有效率更高、其消化道反應(yīng)、粒細(xì)胞白細(xì)胞降低、血糖升高、變態(tài)反應(yīng)和胰腺炎發(fā)生等不良反應(yīng)發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在血小板降低、肝臟損傷、凝血異常方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然總體上得出結(jié)論：培門冬酰胺酶對比左旋門冬酰胺酶治療結(jié)外NKT細(xì)胞淋巴瘤的有效率更高，不良反應(yīng)更少，但此研究仍存在局限性：(1)納入研究多為國內(nèi)研究，未對灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，可能存在發(fā)表偏倚；(2)納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，部分研究具體隨機方法不明，分配隱匿、具體盲法及失訪退出情況未詳細(xì)說明，可能存在選擇性偏倚；(3)本文納入的11篇RCT/CCT仍相對較少，可能導(dǎo)致Meta分析檢驗效能不足，故代表性不強，限制了系統(tǒng)評價結(jié)果的推廣。

綜上所述，培門冬酰胺酶對比左旋門冬酰胺酶治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的效果更好，有效率更高，不良反應(yīng)更少。但本系統(tǒng)評價因納入研究的質(zhì)量欠佳和數(shù)量局限，其結(jié)論的可信度可能會受到影響，因此，仍需大樣本、多中心、設(shè)計更嚴(yán)格的隨機對照試驗加以驗證，其結(jié)論僅供參考。