孫麗瑞 馮丹萍 段寶忠 夏從龍 范 敏

大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000

隨著我國相關(guān)政策對(duì)中藥材領(lǐng)域的支持，毛茛科(Ranunculaceae)烏頭屬(AconitumL.)作為傳統(tǒng)藥材愈加受到關(guān)注。該藥材全球約有350種，我國約有167種，大多數(shù)分布于云南北部、四川西部和西藏東部的高山地帶，其中36種可供藥用[1]，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、強(qiáng)心等藥理活性[2-3]。由此可見，我國烏頭屬資源豐富，具有開發(fā)價(jià)值。目前烏頭相關(guān)專利文獻(xiàn)就有10000余件，這些專利涉及到醫(yī)藥、保健、農(nóng)業(yè)等不同的領(lǐng)域。專利分析能較為直觀的反應(yīng)其應(yīng)用、可開發(fā)烏頭的新價(jià)值以及新的研究趨勢(shì)。因此，筆者主要通過檢索烏頭相關(guān)的專利文獻(xiàn)，對(duì)烏頭相關(guān)領(lǐng)域進(jìn)行深入分析，結(jié)合烏頭資源的開發(fā)現(xiàn)狀和相關(guān)技術(shù)瓶頸問題進(jìn)行深入分析，并提出策略及展望，為烏頭資源的可持續(xù)開發(fā)提供參考。其生藥學(xué)圖片如圖1所示。

圖1 烏頭生藥學(xué)圖片

1 數(shù)據(jù)來源與分析方法

本研究選用專利檢索及分析系統(tǒng)(http://pss-system.cnipa.gov.cn/sipopublicsearch/portal/uilogin-forwardLogin.shtml)作為數(shù)據(jù)來源，截止至2019年12月18日，檢索式為摘要=“草烏 or 川烏 or 烏頭”。在專利篩選過程中，凡是摘要中含有草烏、川烏、烏頭及具體烏頭藥材的專利均予以采用。檢索結(jié)果顯示1988年至2019年烏頭的專利文獻(xiàn)中，檢索結(jié)果共計(jì)10692篇，除去涉及“烏頭堿、烏頭酸、草烏甲素、高烏甲素、沙烏頭豬、烏頭魚”等非烏頭藥材專利文獻(xiàn)后，得到有效專利文獻(xiàn)8131件，其中發(fā)明申請(qǐng)的專利位居首位，共有8079件，實(shí)用新型專利僅有52件，外觀設(shè)計(jì)專利為0件。由此可見，烏頭在實(shí)際應(yīng)用方面具有較大開發(fā)潛能?；诖?，本研究主要對(duì)烏頭的發(fā)明申請(qǐng)專利進(jìn)行分析。

2 基于烏頭專利分布情況分析

2.1 烏頭專利技術(shù)領(lǐng)域分布情況分析 通過烏頭專利IPC分類的結(jié)果來看，烏頭相關(guān)專利技術(shù)領(lǐng)域大致可分為13類，應(yīng)用范圍相對(duì)廣泛，其在A61(醫(yī)學(xué)、獸醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生學(xué))、C12(制酒業(yè))和A01(農(nóng)業(yè)、林業(yè))的相關(guān)專利分別為7453件、385件和378件，各占據(jù)烏頭相關(guān)專利總數(shù)的85.21%、4.40%和4.32%，而在烏頭處理(A23)、肥料及其制造(C05)、家用物品(A47)、有機(jī)化學(xué)(C07)、測(cè)量及測(cè)試(G01)、納米技術(shù)(B82)、服裝(A41)、鞋類(A43)、材料(B65)、樂器(G10)的領(lǐng)域應(yīng)用較少。由此看來，醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)仍然是烏頭資源的重點(diǎn)開發(fā)領(lǐng)域。在A01領(lǐng)域，隨著野生烏頭藥材資源的大量開采，導(dǎo)致烏頭的市場(chǎng)供需不平衡，促使了烏頭藥材人工栽培技術(shù)的誕生，同時(shí)二萜類生物堿是烏頭的主要毒性成分,為滿足現(xiàn)代生態(tài)環(huán)境建設(shè)的需要，二萜類生物堿農(nóng)藥在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用具備較大的開發(fā)潛能[4]。在C12領(lǐng)域里，隨著社會(huì)生活的極大改善，人們的保健意識(shí)逐漸蘇醒，促進(jìn)了以該類藥材為原料的保健酒領(lǐng)域的研究。值得注意的是，相關(guān)專利在A23和C05技術(shù)領(lǐng)域分別有161、132件，在所有專利中占有一定比例，而目前的減毒方法較少，主要是炮制和配伍[5],從而導(dǎo)致烏頭的應(yīng)用受到局限，因此應(yīng)加深該藥材新的去毒方法的探究，利用其毒性成分制成肥料、殺蟲劑等，提高該藥材的利用率。其他方面的應(yīng)用相對(duì)狹窄，但仍然具有可開發(fā)性，例如制成藥枕、開發(fā)觀賞植物等。

2.2 國內(nèi)各省市專利分布情況分析 烏頭相關(guān)專利在國內(nèi)各省市的分布情況如圖2所示。專利數(shù)超過500件的省(直轄市)有山東省、安徽省、江蘇省以及青島市，專利數(shù)分別為1009件、800件、637件和537件，占據(jù)相關(guān)專利總數(shù)的12.42%、5.25% 、4.41%和3.89%。由于我國烏頭屬藥材種類繁多，在地區(qū)分布上具有廣泛而不均勻的特點(diǎn)，以西南橫斷山區(qū)(四川西部、云南西北部和西藏東部)分布最多[6]，而四川、云南、西藏以及成都共申請(qǐng)專利449件，僅占相關(guān)專利申請(qǐng)總數(shù)的5.53%，與資源分布不一致。排名前10位的專利申請(qǐng)人(如圖3所示)，累計(jì)申請(qǐng)專利435件，占申請(qǐng)專利總數(shù)的5.35%。其中于清申請(qǐng)專利最多，共170件，占相關(guān)專利申請(qǐng)總數(shù)的2.09%，根據(jù)專利檢索數(shù)據(jù)庫顯示，于清申請(qǐng)的專利均是各種保健酒的組方。另外，排名前10位的專利申請(qǐng)人中企業(yè)僅有4家，專利總數(shù)僅有77件，占比0.95%，且這4家企業(yè)均位于經(jīng)濟(jì)相對(duì)發(fā)達(dá)的地區(qū)，結(jié)合圖2分析得到烏頭資源的主要分布地區(qū)與相關(guān)專利的分布情況呈現(xiàn)出不一致性。由此看來，烏頭的研究與開發(fā)不僅與資源分布有著密不可分的關(guān)系，且與當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)發(fā)展水平息息相關(guān)，由此可見，烏頭開發(fā)不能僅停留在傳統(tǒng)的用藥配伍方面，而應(yīng)向著成分分析、毒理學(xué)、藥理學(xué)等更深層次領(lǐng)域邁進(jìn)。

圖2 國內(nèi)各省市專利分布情況分析圖

圖3 排名前10位的專利申請(qǐng)人分析圖

2.3 機(jī)構(gòu)屬性分布分析 研究烏頭的機(jī)構(gòu)可分為5類，各類企業(yè)占57.27%，共申請(qǐng)專利4763件，未知(個(gè)人)占38.91%，申請(qǐng)專利3236件，院校占1.78%，申請(qǐng)專利148件，機(jī)關(guān)團(tuán)體占1.35%，申請(qǐng)專利112件，科研單位占0.70%，申請(qǐng)專利58件。由此可知，企業(yè)和個(gè)人是開發(fā)烏頭的主力機(jī)構(gòu)，各大高校、科研單位及機(jī)關(guān)團(tuán)體對(duì)烏頭研究的熱情度整體較低。分析出現(xiàn)此種情況的原因可能是個(gè)人更傾向于烏頭的共性研究，而高校、科研單位及機(jī)關(guān)團(tuán)體更傾向于某種具體的個(gè)性研究，包括藥理活性成分分析、毒性成分分析、活性成分相關(guān)藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)等研究，這將大大增加該類中藥開發(fā)難度和研究成本，而企業(yè)能彌補(bǔ)這一短板，使其成為研究的主力機(jī)構(gòu)。

3 基于烏頭專利發(fā)展趨勢(shì)分析

3.1 時(shí)間趨勢(shì)分析 通過專利時(shí)間趨勢(shì)分析圖(圖4)可將烏頭發(fā)展過程分為4個(gè)階段，即技術(shù)萌芽期(1988～2000年)、技術(shù)發(fā)展期(2001～2010年)、高速發(fā)展期(2011～2015年)、快速回落期(2015年以后)。從1988年起，烏頭相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)逐漸受到關(guān)注，進(jìn)入技術(shù)萌芽階段，但受到歷史、信息流通等因素的局限，不能及時(shí)將烏頭研究成果轉(zhuǎn)化為知識(shí)產(chǎn)權(quán)，導(dǎo)致此期間烏頭年均相關(guān)專利申請(qǐng)量不到100件，沒有明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)。技術(shù)發(fā)展期專利申請(qǐng)量呈現(xiàn)緩慢增長(zhǎng)趨勢(shì)，該階段對(duì)烏頭的研究多居于傳統(tǒng)中藥材炮制、配伍等較為基礎(chǔ)的方面。隨后進(jìn)入高速發(fā)展期，該階段專利申請(qǐng)呈現(xiàn)出大幅度增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，2015年更是以1088件專利的申請(qǐng)量達(dá)到巔峰狀態(tài)，這得益于互聯(lián)網(wǎng)等新科技的高速發(fā)展，使烏頭的開發(fā)領(lǐng)域更廣泛，人們對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)更重視，讓研究成果及時(shí)轉(zhuǎn)化為知識(shí)產(chǎn)權(quán)。而2015年以后，烏頭相關(guān)專利出現(xiàn)了明顯回落的態(tài)勢(shì)，其原因可能是烏頭常見領(lǐng)域開發(fā)趨于成熟，其附加產(chǎn)業(yè)的開發(fā)動(dòng)力不足。

圖4 時(shí)間趨勢(shì)分析圖

3.2 技術(shù)生長(zhǎng)率分析 技術(shù)生長(zhǎng)率分析如圖5所示。統(tǒng)計(jì)本年度與過去5年相關(guān)專利累積比值的遞增或遞減可判斷烏頭產(chǎn)業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新情況。通過技術(shù)生長(zhǎng)率分析圖，筆者發(fā)現(xiàn)相關(guān)專利的技術(shù)生長(zhǎng)率處于0.06～0.46之間，整體波動(dòng)幅度不大。但整個(gè)過程有2個(gè)明顯的下降階段，即1996～2000年，此階段處于萌芽期內(nèi)，其原因可能是烏頭經(jīng)歷了起步階段，此階段技術(shù)尚處于實(shí)驗(yàn)開發(fā)階段，并未商品化，增長(zhǎng)相對(duì)緩慢。2015年以后，技術(shù)生長(zhǎng)率又出現(xiàn)新一輪的下降，此階段處于技術(shù)衰退期，發(fā)展較早的領(lǐng)域技術(shù)相對(duì)成熟，經(jīng)過市場(chǎng)淘汰后，僅有少數(shù)優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域生存。但無論如何，終將進(jìn)入技術(shù)再發(fā)展階段，此階段通常有新的技術(shù)發(fā)展方向出現(xiàn)，從而為該藥材提供新的研究方向和動(dòng)力。

圖5 技術(shù)生長(zhǎng)率分析圖

4 我國烏頭的資源、應(yīng)用與開發(fā)情況分析

4.1 烏頭資源現(xiàn)狀 通過檢索“藥智數(shù)據(jù)庫(https://db.yaozh.com/)”，通過表1發(fā)現(xiàn)，烏頭資源在我國境內(nèi)分布廣泛，各省的烏頭種類不盡相同，而國外分布較少。其生長(zhǎng)環(huán)境為海拔150～5000 m的山地，尤其集中生長(zhǎng)在海拔1500m及以上的山坡草地一帶，垂直分布地域廣闊，從而致使烏頭種類呈現(xiàn)多樣性。

表1 烏頭藥材來源、藥用部位、分布情況

續(xù)表1 表1 烏頭藥材來源、藥用部位、分布情況

4.2 烏頭的開發(fā)與應(yīng)用 通過檢索“世界傳統(tǒng)藥物專利數(shù)據(jù)庫(http://www.wtmpd.com/index)”，檢索日期為2020年1月1日，檢索式為“草烏 or 川烏 or 烏頭”，得到含有烏頭、川烏以及草烏為原料的方劑共計(jì)專利5158項(xiàng)。以烏頭為配伍方劑治療的疾病類型位于前10位的分別是骨質(zhì)增生1004件、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎709件、風(fēng)濕690件、頸椎病671件、肩關(guān)節(jié)周圍炎670件、腰椎間盤突出636件、止痛劑628件、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎611件、腰痛590件、跌打損傷555件。檢索過程中還發(fā)現(xiàn)，1985年至今該數(shù)據(jù)庫中全球相關(guān)專利共計(jì)11174件，其中我國累計(jì)申請(qǐng)10939件，占97.90%，表明中國是烏頭研究最主要、資源開發(fā)最成熟的國家。另外與草烏、川烏的相關(guān)專利分別有9347件、8393件，為該類藥材研究最受歡迎的兩個(gè)品種。烏頭資源在我國開發(fā)如此之快，尤其是最近10年累計(jì)申請(qǐng)專利7810件，占我國中藥烏頭總申請(qǐng)量的71.40%。這得益于我國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展以及國家對(duì)中藥材開發(fā)的政策支持。

通過“藥智數(shù)據(jù)庫(https://db.yaozh.com/)”檢索得到24種可作烏頭使用的中藥材(表2)，其中大多數(shù)具有祛除風(fēng)濕、止痛或殺蟲等功效?！秶H化妝品原料字典和手冊(cè)(第十二版)》已收錄了朝鮮烏頭的提取物作為化妝品原料。在以烏頭為原料制成的14種中成藥中，七十味松石丸、十四味疏肝膠囊、肝泰舒膠囊等 8種中成藥用于保肝、治療急慢性肝炎及肝膽濕熱證尤其是病毒性乙型肝炎[7-9]；烏頭注射液、烏頭酊、紅龍鎮(zhèn)痛片這3種中成藥用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[10-11]、原發(fā)性肝癌[12]、晚期癌癥鎮(zhèn)痛[13]等；安兒寧顆粒用于小兒上呼吸道感染、發(fā)熱、咽痛的治療[14],同時(shí)還可以增強(qiáng)機(jī)體免疫力[15]；坐珠達(dá)西可用于治療水腫[16]；十一味金色散用于治療黃疸[17]。由此看來，烏頭中成藥主要用于治療急慢性肝炎，并且在鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用也比較廣泛。

5 烏頭發(fā)展策略

烏頭作為我國的傳統(tǒng)藥材，主根和子根均有極高的藥用價(jià)值，在專利檢索過程中發(fā)現(xiàn)其在蒙藥、藏藥、苗藥等多種民族藥中均有應(yīng)用。其栽培歷史也比較久遠(yuǎn)，在溫暖、濕潤、光照充足的條件即可種植,且生長(zhǎng)區(qū)域相對(duì)廣泛，生長(zhǎng)環(huán)境呈現(xiàn)多樣化。已有研究證實(shí)，同一地區(qū)的不同種類、不同地區(qū)的同一種烏頭因光照強(qiáng)度、水分、土壤成分等環(huán)境因素使其藥材不均一，且藥材采收、加工炮制等因素也會(huì)對(duì)藥材的品質(zhì)有所影響[18]。并且烏頭中含有致命的毒性成分二萜類生物堿，目前在解毒領(lǐng)域的研究相對(duì)較少，在一定程度上阻礙了烏頭資源的開發(fā)和應(yīng)用。另外，在野生烏頭植物集中生長(zhǎng)的橫斷山區(qū)，因受經(jīng)濟(jì)因素的制約，企業(yè)、高校、科研單位對(duì)烏頭的開發(fā)力度較低。結(jié)合上文專利分析，許多專利申請(qǐng)與生活中實(shí)際應(yīng)用斷層，醫(yī)藥保健領(lǐng)域技術(shù)瓶頸日益凸顯，傳統(tǒng)重疊部分的應(yīng)用需加整合，新的功能亟待發(fā)掘，從而促進(jìn)烏頭資源的可持續(xù)開發(fā)應(yīng)用。

5.1 加大栽培力度，注重烏頭品質(zhì) 2015年版藥典收載了草烏和川烏的干燥根作為藥用，市場(chǎng)對(duì)其需求量較大，且烏頭為多年生植物，生長(zhǎng)周期相對(duì)較長(zhǎng)，僅僅依賴野生采收難以滿足市場(chǎng)需求，需要依賴于人工栽培技術(shù)解決市場(chǎng)供需矛盾。據(jù)文獻(xiàn)記載，在四川彰明、江油等地已有近千年的烏頭栽培歷史[18]，但因品種不唯一,導(dǎo)致烏頭的藥材品質(zhì)良莠不齊。此外，中國烏頭屬分布可分為青藏區(qū)、東南區(qū)、北方區(qū)和臺(tái)灣區(qū),其中青藏區(qū)擁有3個(gè)亞屬共計(jì)約170個(gè)品種，是烏頭種類最多、資源最復(fù)雜的區(qū)域[19]，其品質(zhì)極易受到生長(zhǎng)環(huán)境等因素的影響，而烏頭主要應(yīng)用于醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域，對(duì)藥材質(zhì)量有嚴(yán)格要求。烏頭的道地產(chǎn)區(qū)在江油[20],因此，加大規(guī)?；耘嗟耐瑫r(shí)，應(yīng)積極尋找并解決栽培藥材的質(zhì)量問題，嚴(yán)格管控烏頭質(zhì)量，保證烏頭藥材的質(zhì)量與道地產(chǎn)區(qū)藥材質(zhì)量相一致是促進(jìn)烏頭產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵。

5.2 積極實(shí)現(xiàn)專利成果轉(zhuǎn)化，趨利避害 在專利檢索過程中發(fā)現(xiàn)，一部分專利未能及時(shí)應(yīng)用于實(shí)際生活。申請(qǐng)專利僅僅是作為知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)手段，發(fā)明專利的最終目的是能夠?yàn)閷?shí)際生活創(chuàng)造價(jià)值。因此，要積極推進(jìn)專利成果與相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)、社會(huì)對(duì)接，實(shí)現(xiàn)“產(chǎn)、學(xué)、研”的持續(xù)發(fā)展道路。嚴(yán)格控制申請(qǐng)專利質(zhì)量，加大相關(guān)組方制劑的轉(zhuǎn)化力度，只有對(duì)烏頭產(chǎn)業(yè)有充分的認(rèn)識(shí)，才能在后續(xù)研究中做到正確的趨利避害，淘汰過剩產(chǎn)業(yè)，優(yōu)化烏頭資源在癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝炎等常見疾病方面的應(yīng)用。加大其毒性成分與有效成分轉(zhuǎn)化的研究力度，深入研究極具價(jià)值的領(lǐng)域，同時(shí)也能避開對(duì)已有專利的研究，節(jié)約研究成本，開拓新的研究方向。

5.3 優(yōu)化傳統(tǒng)領(lǐng)域，開發(fā)新興領(lǐng)域 結(jié)合上文專利分析可知，烏頭在醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生學(xué)(7453件)領(lǐng)域的研究相對(duì)成熟，若要在此領(lǐng)域進(jìn)行創(chuàng)新性拓展，其難度相對(duì)較大，因此主要以驗(yàn)證、應(yīng)用、優(yōu)化為主，積極改進(jìn)現(xiàn)有烏頭藥品制劑、方劑的不足。而隨著社會(huì)生活方式的改變，生態(tài)環(huán)境保護(hù)意識(shí)增強(qiáng)，保健意識(shí)日益突出，尤其在農(nóng)業(yè)、林業(yè)(385件)、制酒業(yè)(378件)等方面發(fā)展較快，家用物品如保健枕，尚有一定的開發(fā)空間，但在開發(fā)保健品過程中應(yīng)根據(jù)其功能合理選擇烏頭品種，嚴(yán)格把控采摘時(shí)間及處理其毒性成分的工藝，最大限度的發(fā)揮其保健價(jià)值。烏頭植株的花色鮮艷，花型較好，也可作為觀賞植物的選擇之一，在《神農(nóng)本草經(jīng)》、《蒙醫(yī)金匱》等書籍中均有記載[21],對(duì)于品質(zhì)較差的烏頭塊根可將其炮制后做成藝術(shù)品。利用其毒性成分制成污水處理、洗滌劑等具有殺菌活性的生活用品。加大其提取物在化妝品、保健品等方面的研究力度，優(yōu)化烏頭解毒方法，開發(fā)烏頭解毒制劑，促使其在新型興域充分發(fā)展。

6 結(jié)語

本研究通過分析烏頭的相關(guān)專利、文獻(xiàn)資源、烏頭資源現(xiàn)狀與應(yīng)用情況分析，對(duì)烏頭的可持續(xù)發(fā)展做出相關(guān)闡述。從目前烏頭資源的開發(fā)情況來看，在部分領(lǐng)域發(fā)展空間相對(duì)較小，但總體發(fā)展趨勢(shì)較好。烏頭在植株栽培、毒性成分的轉(zhuǎn)化與利用、解毒制劑研究、化妝品與生活用品、藝術(shù)品等方面具備較大的發(fā)展空間，這些均需依賴高校、科研院所、企業(yè)及個(gè)人的密切合作，推動(dòng)烏頭的成方、組方、制劑等成果轉(zhuǎn)化。并結(jié)合烏頭資源的區(qū)位優(yōu)勢(shì)，從源頭上保證烏頭藥材的質(zhì)量，充分發(fā)揮烏頭的藥用價(jià)值，開拓創(chuàng)新烏頭資源的附加值，從而維持烏頭藥材的多樣性和可持續(xù)發(fā)展。