張智慧，陳明云，柯蔣風(fēng)，李連喜

糖尿病是臨床上常見的慢性病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年全球有4.51億（18～99歲）糖尿病患者，到2045年，預(yù)計(jì)將增加至6.93億[1]，這成為人們?nèi)找骊P(guān)注的公共衛(wèi)生問題。在我國，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）占所有類型糖尿病的90%以上[2]。T2DM的治療包括飲食與運(yùn)動(dòng)干預(yù)、口服降糖藥物及胰島素（包括胰島素類似物）治療等。其中胰島素治療是目前控制糖尿病的重要手段之一[3]，但何種臨床特點(diǎn)的糖尿病患者需要胰島素治療，尤其是新診斷T2DM患者胰島素的臨床使用情況及其影響因素目前研究較少。因此，本回顧性隊(duì)列研究以新診斷T2DM患者為研究對象，調(diào)查新診斷T2DM患者胰島素（包括胰島素類似物）的使用情況，并基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析新診斷T2DM患者使用胰島素治療的影響因素，分析使用胰島素治療的新診斷T2DM患者的臨床特征，從而為臨床醫(yī)生在T2DM患者中合理使用胰島素提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2019年5月，回顧性分析2007年1月—2009年6月在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科住院的628例新診斷T2DM患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）新診斷T2DM，診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，排除其他類型糖尿病，無糖尿病病史[4]；（2）患者治療方案明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不全；（2）伴急性心肌梗死、腦梗死等糖尿病嚴(yán)重合并癥；糖尿病急性并發(fā)癥如糖尿病高滲性昏迷等?；谡鎸?shí)世界環(huán)境，新診斷T2DM患者使用胰島素治療的標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明顯高血糖癥狀；（2）無明顯誘因出現(xiàn)體質(zhì)量下降；（3）伴發(fā)酮癥[3]。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

本文要點(diǎn)：

本研究以新診斷T2DM患者為研究對象，在真實(shí)世界環(huán)境中分析使用胰島素治療T2DM患者的臨床特征，結(jié)果顯示國內(nèi)新診斷T2DM住院患者的胰島素使用比例較高，提示國內(nèi)糖尿病患者診斷晚，確診時(shí)血糖高導(dǎo)致胰島素使用比例較高。男性、血糖水平高、胰島功能差是新診斷T2DM患者使用胰島素的獨(dú)立影響因素，提示臨床醫(yī)生在制定新診斷T2DM患者降糖治療方案時(shí)，應(yīng)多關(guān)注患者的血糖水平和胰島功能，對于血糖水平高、胰島功能差的T2DM患者應(yīng)盡早啟動(dòng)胰島素治療，以最終改善預(yù)后。

1.2 研究方法 本研究為回顧性隊(duì)列研究，根據(jù)臨床醫(yī)生開具的治療方案中是否包含胰島素（包括胰島素類似物）將患者分為兩組：不使用胰島素組（194例）和使用胰島素組（434例）。收集患者詳細(xì)的臨床資料，包括年齡、性別、高血壓病史、肥胖病史、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。體格檢查項(xiàng)目包括身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓，腰臀比=腰圍/臀圍，體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量/身高2。根據(jù)WHO設(shè)定的亞太標(biāo)準(zhǔn)，肥胖定義為BMI＞25 kg/m2[4]。高血壓定義為在未用抗高血壓藥的情況下，非同日3次測量收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kpa）和 /或舒張壓≥ 90 mm Hg[5]。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)：患者禁食至少8 h后，清晨抽取空腹與餐后2 h的外周靜脈血。采用氧化酶法測定空腹血糖、餐后2 h血糖；采用日立生化自動(dòng)分析檢測儀酶法檢測空腹C肽、餐后2 h C肽、糖化白蛋白（GA）、血肌酐（Scr）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）；采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）；尿微量白蛋白定義為患者住院期間3個(gè)獨(dú)立清晨尿液樣本微量白蛋白的平均值[6]；計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率（eGFR），eGFR=175×Scr-1.234×年齡-0.17（9女性×0.79）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析。對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（第1四分位數(shù)，第3四分位數(shù)）〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析新診斷T2DM患者使用胰島素的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和胰島素使用情況 628例新診斷T2DM住院患者，女219例（34.9%），男409例（65.1%）；有高血壓病史者253例（40.3%）；有肥胖病史者288例（45.9%）；使用胰島素治療者434例（69.1%），不使用胰島素治療者194例（30.9%）。在女性患者中，使用胰島素治療者141例（64.4%）；男性患者中使用胰島素治療者293例（71.6%）。

2.2 兩組新診斷T2DM住院患者臨床資料比較 兩組新診斷T2DM住院患者高血壓病史和肥胖病史占比、腰圍、BMI、空腹血糖、空腹C肽、餐后2 h C肽、GA、Scr、ALT、HbA1c、尿微量白蛋白、eGFR水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者年齡、性別、腰臀比、血壓、餐后2 h血糖、AST水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 新診斷T2DM住院患者胰島素使用情況影響因素的多因素Logistic回歸分析 以本研究中新診斷T2DM患者的年齡、性別（賦值：女=0，男=1）、高血壓病史（賦值：否=0，是=1）、肥胖病史（賦值：否=0，是=1）、腰圍、腰臀比、BMI、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹C肽、餐后2 h C肽、GA、Scr、ALT、AST、HbA1c、尿微量白蛋白、eGFR（符合正態(tài)分布以實(shí)際值納入，非正態(tài)分布經(jīng)lg轉(zhuǎn)換后納入）為自變量，以是否使用胰島素為因變量（賦值：否=0，是=1）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示性別、餐后2 h血糖、餐后2 h C肽、HbA1c水平是新診斷T2DM患者是否使用胰島素的影響因素（P＜0.05，見表2），男性、餐后2 h血糖升高、餐后2 h C肽水平降低及HbA1c水平升高的患者使用胰島素的風(fēng)險(xiǎn)更高。

表1 兩組新診斷T2DM患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between newly diagnosed T2DM inpatients with insulin therapy and those without

表2 新診斷T2DM住院患者胰島素使用情況影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis on influencing factors of insulin use in newly diagnosed T2DM inpatients

3 討論

T2DM患者的胰島細(xì)胞功能障礙隨著病程的延長常進(jìn)行性加重，后期單純使用口服降糖藥物常不能有效控制血糖，需要胰島素來控制血糖。多達(dá)40%～80%的T2DM患者在糖尿病診斷后10年內(nèi)需要胰島素治療以達(dá)到理想的血糖控制[7]。由于T2DM患者后期易合并多種慢性并發(fā)癥或伴發(fā)其他代謝性疾病，病情較為復(fù)雜，導(dǎo)致胰島素的使用情況受較多混雜因素影響，所以本研究選取了新診斷T2DM患者作為研究對象，在真實(shí)世界環(huán)境中分析使用胰島素治療T2DM患者的臨床特征，為臨床醫(yī)生合理使用胰島素提供臨床依據(jù)。

LOSADA-GRANDE等[8]從西班牙初級(jí)保健研究開發(fā)信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中選取2006—2013年新診斷T2DM患者作為研究對象，結(jié)果顯示只有6%的患者使用胰島素治療。另一項(xiàng)來自日本的研究對由Medical Data Vision Co.，Ltd（MDV）提供的自動(dòng)健康記錄數(shù)據(jù)庫中T2DM患者的資料進(jìn)行整理分析，發(fā)現(xiàn)2008—2014年使用抗高血糖藥物的T2DM患者中，有22.2%使用了胰島素[9]。美國一項(xiàng)研究調(diào)查美國2009年行為風(fēng)險(xiǎn)因素監(jiān)測系統(tǒng)中年齡≥18歲的糖尿病患者，結(jié)果顯示使用胰島素治療的T2DM患者占24.8%[10]。本研究結(jié)果顯示新診斷T2DM患者胰島素使用率為69.1%，高于國外調(diào)查結(jié)果，這可能是因?yàn)楸狙芯咳巳簽樽≡篢2DM患者，病情相對較重，血糖相對較高。但另一方面，較高的胰島素使用比例也提示我國存在T2DM確診時(shí)間晚、起始治療晚。有調(diào)查顯示我國T2DM新發(fā)患者人群數(shù)量大，超過1/4患者在糖尿病診斷時(shí)存在血糖水平較高的臨床特點(diǎn)[11]。因此，糖尿病的早期診斷、早期防治至關(guān)重要，應(yīng)加強(qiáng)糖尿病的防治宣教，早期發(fā)現(xiàn)糖尿病并及時(shí)合理治療，從而改善糖尿病預(yù)后、減少患者慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果表明，男性、血糖水平高、胰島功能差是新診斷T2DM患者使用胰島素的獨(dú)立影響因素。若患者胰島功能差，則內(nèi)源性胰島素分泌不足導(dǎo)致血糖明顯升高，此時(shí)一般需要胰島素治療才能獲得理想的血糖控制。目前多項(xiàng)指南中胰島素使用指征也以血糖水平和胰島功能作為重要依據(jù)。如《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》指出，T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)，應(yīng)盡早開始胰島素治療[3]；美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)的T2DM管理指南認(rèn)為，HbAlc＞9%且有癥狀的新診斷T2DM患者即可給予胰島素治療[12]。選擇合適的胰島素干預(yù)時(shí)機(jī)對新診斷T2DM患者尤為重要，盡早控制血糖，可以減少代謝記憶效應(yīng)帶來的遠(yuǎn)期慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床醫(yī)生在制定新診斷T2DM患者降糖方案時(shí)，應(yīng)多關(guān)注患者血糖水平和胰島功能，對血糖水平高、胰島功能差的T2DM患者應(yīng)盡早啟動(dòng)胰島素治療，以控制血糖改善預(yù)后。

另外，越來越多的證據(jù)表明，性別差異在許多非傳染性疾病的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、治療和預(yù)后中十分重要[13]，有研究顯示在白種人中，糖尿病前期的男性和女性胰島素抵抗程度不同，女性胰島素敏感性更好[14]。本研究發(fā)現(xiàn)男性糖尿病患者使用胰島素比例更高，是否與男性糖尿病患者胰島素敏感性差有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。故在臨床上應(yīng)關(guān)注性別差異對糖尿病治療效果的影響，性別對胰島素使用的影響也需要進(jìn)一步探索。

本研究也存在部分不足。首先，本研究為回顧性研究，缺乏進(jìn)一步的隨訪數(shù)據(jù)，如有隨訪可反證臨床醫(yī)生對新診斷T2DM患者胰島素治療的決策是否恰當(dāng)。其次，本研究選用了十年前的患者數(shù)據(jù)，在這期間，新降糖藥物臨床應(yīng)用等因素可能會(huì)影響胰島素的使用情況，考慮到這些問題，本研究選取新診斷T2DM患者且使用近些年無較大變化的臨床指標(biāo)來進(jìn)行分析，已盡量減少了這些因素的影響，且國內(nèi)學(xué)者近期的一項(xiàng)研究顯示T2DM住院患者胰島素使用率為65.83%[15]，與本研究結(jié)果相近，再次說明本研究結(jié)論仍具有較高的參考價(jià)值。研究對象為住院患者，存在一定的局限性，今后可擴(kuò)大人群范圍進(jìn)行前瞻性研究，從而得到T2DM患者更全面的胰島素使用情況，為臨床醫(yī)生在T2DM患者中合理使用胰島素提供更多可靠的臨床依據(jù)。

綜上所述，國內(nèi)新診斷T2DM住院患者的胰島素使用比例較高，提示國內(nèi)糖尿病患者診斷晚，確診時(shí)血糖高導(dǎo)致胰島素使用比例較高。另外，男性、血糖水平高、胰島功能差是新診斷T2DM患者使用胰島素的獨(dú)立影響因素。本真實(shí)世界研究結(jié)果提示臨床醫(yī)生在制定新診斷T2DM患者降糖治療方案時(shí)，應(yīng)多關(guān)注患者的血糖水平和胰島功能，對于血糖水平高、胰島功能差的T2DM患者應(yīng)盡早啟動(dòng)胰島素治療以最終改善預(yù)后。

本文無利益沖突。