馬紀(jì)林，張雪平

隨著人們生活方式的改變和社會人口老齡化進程的加劇，糖尿病正成為一種全球范圍內(nèi)的慢性流行性疾病，每年以6%的速度增長[1]，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟估計，到2030年，世界范圍內(nèi)2型糖尿病患者數(shù)量將達到5.92億[2]。最新資料表明，中國是全球糖尿病患者人數(shù)最多的國家[3]，糖尿病患病率為10.9%，糖尿病前期患病率為35.7%，40歲以下患病率高達5.9%，60歲以上老年人的發(fā)病率已高達20.2%[4]，其中95%以上為2型糖尿病[5]。糖尿病已成為人類繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后的第三大殺手，約70%的2型糖尿病患者死于心血管并發(fā)癥[6-7]，糖尿病患者心臟病的發(fā)病率是非糖尿病人群的2～4倍，死亡率高5～6倍，與非糖尿病人群相比，中國成人糖尿病患者的平均壽命將縮短9年[8]。糖尿病的管理不僅要實現(xiàn)理想的血糖控制，更要通過良好的代謝控制達到預(yù)防慢性并發(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量及延長患者壽命的目的。大量大型流行病學(xué)研究證實不良的血糖控制和與年齡相關(guān)的病變共同作用，加速糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[9-11]。但一項全國性的橫斷面研究結(jié)果顯示，在所有糖尿病患者中，僅32.2%的患者接受了降糖治療；在接受降糖治療的患者中，只有49.2%的患者實現(xiàn)了糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7%[4]。因此合理選用降血糖藥，加強對糖尿病的治療顯得尤為重要?；诖?，本研究分析上海市松江區(qū)2016年10月—2017年9月糖尿病隨訪管理人群糖尿病藥物的社區(qū)利用情況，并對其變化趨勢及影響因素進行討論，以期促進降血糖藥的合理使用，改善人群糖尿病治療水平。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇2016年10月—2017年9月納入上海市松江區(qū)健康管理平臺的31 199例2型糖尿病患者作為研究對象；利用結(jié)構(gòu)化查詢語言（SQL）語句排除“用藥醫(yī)囑”缺失的數(shù)據(jù)，從上海市松江區(qū)14家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）中提取出有用藥記錄者29 379例，共73.9萬余條用藥醫(yī)囑、生化指標(biāo)等醫(yī)療數(shù)據(jù)記錄，其中有20 152例使用了降血糖藥。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)清洗 將所提取的HIS數(shù)據(jù)導(dǎo)入SQL數(shù)據(jù)庫（數(shù)據(jù)庫版本 MSSQL 2014）中建立數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，將提取的73.9萬余條記錄完全容納數(shù)據(jù)信息中，然后將提取的數(shù)據(jù)按數(shù)據(jù)表格需求進行分類整理、匯總和分析。根據(jù)國際疾病分類編碼（ICD-10）、《新編藥物學(xué)》（17版）[12]對疾病分類、藥品名稱等數(shù)據(jù)采用自動比對和人工校驗相結(jié)合的標(biāo)準(zhǔn)化清洗處理：使用SQL對診斷名稱和藥品名稱進行統(tǒng)計匯總，統(tǒng)計共出現(xiàn)了2 524個不同藥品名稱（主要原因是由于藥品信息錄入不規(guī)范，通用名后加不同備注信息、通用名和商品名混用等）。根據(jù)國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼ICD-10，藥物的解剖學(xué)、治療學(xué)、化學(xué)分類法（ATC）及《新編藥物學(xué)》（17版）[12]確定降血糖藥物品種通用名和類別，采用人工對照方法將2 524個藥品名稱一一對照，以通用名作為標(biāo)準(zhǔn)名稱。

1.2.2 評價指標(biāo) 采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（defined daily dose，DDD）分析方法，參照《中國藥典》（2010年版）[13]、《新編藥物學(xué)》（17版）[12]并結(jié)合其藥品說明書及臨床實際情況綜合設(shè)定各藥物的DDD值。某種藥物在不同時間、不同地區(qū)、不同醫(yī)院的用藥水平和用藥差別采用用藥頻度（digital data display system，DDDs）表示，DDDs=藥品的總用藥量/該藥的DDD值。人均DDDs=某年度總DDDs/該年度人數(shù)。某藥的DDDs大，說明用藥頻度高或使用人數(shù)多，或用藥強度大，說明對該藥的選擇傾向性大。此外，各種藥物的DDDs可以相加，以比較同類藥物的用藥頻度及不同階段藥物使用頻度，使得不同地區(qū)、不同國家及不同階段的藥物利用數(shù)據(jù)具有可比性，以便于發(fā)現(xiàn)藥物利用的趨勢，以及對藥物使用的監(jiān)測和管理。采用藥物利用指數(shù)（drug utilization index，DUI）判斷分析每種藥物使用的合理性。DUI=DDDs/實際總用藥天數(shù)。若DUI＜1，說明醫(yī)生用藥合理，若DUI＞1，說明醫(yī)生用藥的日劑量大于該藥的DDD值，用藥不合理。采用空腹血糖（FPG）、餐后血糖、尿糖、HbA1c、果糖胺進行血糖監(jiān)測；其中，HbA1c是評價糖尿病患者血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c＜6.5%為理想目標(biāo)值，HbA1c6.5%～7.5%為良好目標(biāo)值[14]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Excel、SPSS進行統(tǒng)計學(xué)處理，正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位間距）〔M（QR）〕表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或趨勢χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 31 199例糖尿病患者中，20 152例使用降血糖藥，糖尿病藥物使用率為64.59%。20 152例使用降血糖藥患者中，男9 820例（48.73%），女10 332例（51.27%），男女性別比接近1∶1.05；男、女平均年齡分別為（64.47±10.49）歲和（67.08±10.02）歲。按年齡進行分組后，糖尿病藥物使用率隨著年齡的增長呈現(xiàn)升高趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2趨勢=117.824，P＜0.001；見表 1）。

2.2 降血糖藥使用情況 本研究使用降血糖藥患者所使用的降血糖藥共涉及7類22個品種，其中雙胍類2種、磺酰脲類6種、α-葡萄糖苷酶抑制劑2種、格列奈類2種、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑2種、噻唑烷二酮類與雙胍類復(fù)方制劑2種及胰島素類6種。DDDs排名較前的分別為：雙胍類；磺酰脲類中的格列苯脲、格列齊特分散片；α-葡萄糖苷酶抑制劑中的阿卡波糖；胰島素類中的優(yōu)泌林、諾和靈。

降血糖藥物中，雙胍類的人均DDDs為183.30 d、人均用藥天數(shù)173.05 d、DUI為1.06，但藥物使用率為38.58%、年人均配藥5.07次；兩種雙胍類藥物中鹽酸二甲雙胍腸溶片在DUI與人均DDDs方面優(yōu)于鹽酸二甲雙胍片?；前奉愃幬锏娜司鵇DDs為141.75 d、人均用藥天數(shù)197.83 d、DUI為0.76、藥物使用率為31.81%，年人均配藥5.83次；在6種磺胺類藥物中格列苯脲相對優(yōu)于其他同類藥物。α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物的人均DDDs為164.09 d，人均用藥天數(shù)181.29 d，DUI為0.90。胰島素類的人均DDDs為234.27 U、人均用藥天數(shù)為241.17 d，DUI為1.66，長效胰島素的（DUI 0.92）優(yōu)于預(yù)混類胰島素（DUI 1.66），年人均配藥8.24次（表2～3）。

2.3 不同年齡組糖尿病患者用藥情況比較 20 152例使用降血糖藥的患者平均配藥次數(shù)（7.62±5.10）次，共計用藥天數(shù)317.33 d，平均用藥種類（1.83±0.92）種，胰島素類用量占比45.43%，口服化學(xué)類用量占比69.40%。不同年齡糖尿病患者配藥次數(shù)、用藥天數(shù)、用藥種類、胰島素類用量、口服化學(xué)類用量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，見表4）。

2.4 不同年齡組糖尿病患者單獨用藥與聯(lián)合用藥情況20 152例使用抗糖尿病的患者中，單獨用藥者9 857例（48.91%），聯(lián)合用藥者10 295例（51.09%）。二甲雙胍類藥物在糖尿病患者中無論單獨用藥還是聯(lián)合用藥，均作為首選藥物〔單獨用藥中占38.41%（3 786/9 857）、聯(lián)合用藥中占38.66%（3 980/10 295）〕，兩種雙胍類藥物在用藥頻次排序中名列第一、二位。糖尿病患者聯(lián)合使用藥物情況隨年齡增長而增加（χ2趨勢=8.872，P＜0.001）。64.59%（20 152/31 199）的糖尿病患者有使用治療糖尿病的藥物，其中86.83%（17 499/20 152）僅服用口服降糖藥，5.83%（1 174/20 152）僅使用胰島素，7.34%（1 479/20 152）兩者均使用。單純注射胰島素的糖尿病患者比例隨著年齡的增長而下降（χ2趨勢=8.045，P=0.005），口服降糖藥且注射胰島素的患者比例隨著年齡的增長而升高（χ2趨勢=5.562，P=0.018；見表 5～6）。

2.5 不同年齡糖尿病患者血糖監(jiān)測情況 20 152例糖尿病患者中，12 360例（61.33%）進行血糖監(jiān)測，其中7 168例（57.99%）采用監(jiān)測尿糖的血糖監(jiān)測方式，764例（6.18%）為監(jiān)測餐后血糖，10 613例（85.87）為監(jiān)測FPG，5 328（43.11%）為監(jiān)測HbA1c，487例（3.94%）為監(jiān)測果糖胺。不同年齡糖尿病患者血糖監(jiān)測情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；不同年齡糖尿病患者不同血糖監(jiān)測方式占比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，見表7）。注射胰島素類藥物的糖尿病患者HbA1c達標(biāo)率（理想目標(biāo)值與良好目標(biāo)值之和）低于口服降血糖類藥物人群（χ2=209.986，P＜0.001），并且糖尿病患者人均年監(jiān)測頻率為3次（見表7～8）。

表1 社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心糖尿病隨訪管理人群中抗糖尿病藥物使用情況〔n（%）〕Table 1 Utilization of antidiabetic drugs in a type 2 diabetes population receiving follow-up management from a community health center in Shanghai's Songjiang District

表2 社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心糖尿病患者使用降血糖藥物的情況Table 2 Use of antidiabetic drugs in type 2 diabetic patients managed by a community health center in Shanghai's Songjiang District

表3 社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心7類降血糖藥物的人均DDS和用藥天數(shù)、藥物使用率、年人均配藥次數(shù)Table 3 Comparison of average DDS，medication days，and dispensing times per person and use rate of 7 kinds of antidiabetic drugs in type 2 diabetic patients managed by a community health center in Shanghai's Songjiang District

3 討論

自2015年6月，上海市制定下發(fā)《關(guān)于進一步深化本市社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)綜合改革與發(fā)展的指導(dǎo)意見》及8個配套文件，形成“1+1+1”簽約服務(wù)及分級診療，社區(qū)慢性病患者在社區(qū)診療不僅享受門診診查費減免與藥品零差率政策，并且通過延用處方在社區(qū)就能配到大醫(yī)院的藥物。

表4 不同年齡段糖尿病患者用藥情況比較Table 4 Comparison of use of antidiabetic drugs in type 2 diabetic patients of different age groups

2型糖尿病是一種多發(fā)性和常見性的終身慢性病癥，好發(fā)于中老年人。治療該種病癥并無特殊方法，多采用藥物控制[15]。盡管糖尿病治療已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，但是平均血糖水平仍然在升高。上海市松江區(qū)64.59%的糖尿病患者使用治療糖尿病的藥物，其中86.83%服用口服降糖藥，5.83%使用胰島素，7.34%兩者均使用，并且平均用藥343.03 d，年平均配藥（7.62±5.10）次，61.33%患者1年內(nèi)在14家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心進行過1次以上各類與糖尿病有關(guān)的檢查。低于福建省77%的糖尿病患者有使用治療糖尿病的藥物（65%使用口服降糖藥，15%使用胰島素，4%兩者均使用）[16]。從患者的年齡分布來看，50～80歲為糖尿病主要年齡段，高發(fā)人群為中、老年患者，這與我國正逐漸步入老齡化社會有關(guān)，也與老年人慢性病多，病情復(fù)雜，比起年輕人更容易患上糖尿病有關(guān)[17]。同時本研究結(jié)果顯示上海市松江區(qū)不同年齡組糖尿病患者降血糖藥使用的種類、數(shù)量、用藥天數(shù)及被動血糖監(jiān)測均有差異。

表5 糖尿病患者單獨與聯(lián)合用藥的前6位藥物Table 5 Top 6 six drugs used alone or in combination in type 2 diabetes patients

表6 不同年齡糖尿病患者口服降糖藥與注射胰島素用藥情況〔n（%）〕Table 6 Oral antidiabetic agents and insulin injections used in type 2 diabetic patients of different age groups

表7 不同年齡糖尿病患者用藥情況與血糖監(jiān)測情況〔n（%）〕Table 7 Use of antidiabetic drugs and glycemic monitoring methods in patients with type 2 diabetes mellitus of different age groups

表8 不同用藥方式糖尿病患者HbA1c達標(biāo)情況比較〔n（%）〕Table 8 Comparison of HbA1c in patients with type 2 diabetes mellitus with different antidiabetic treatments

二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選降糖藥物[18]。一方面，二甲雙胍能夠增強周圍組織對于胰島素的敏感性，并增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用；另一方面，能夠增強一些非胰島素組織對葡萄糖的利用，抑制腸壁細(xì)胞對葡萄糖的攝取，降低肝糖輸出。由于這種特點，二甲雙胍已經(jīng)成為目前臨床上治療2 型糖尿病的一種最為核心的藥物，也是一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，我區(qū)口服降糖藥使用頻率最高的是二甲雙胍，其DUI值趨于1，患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)不重，上海市松江區(qū)二甲雙胍的使用情況與相應(yīng)專家共識相符[19]。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制劑，適合以碳水化合物為主食的中國老年糖尿病、伴有腎功能損害或糖耐量減低的患者，被廣泛應(yīng)用于臨床[20]。上海市松江區(qū)阿卡波糖的DDDs值位居前列，DUI＜1，使用較廣泛。

約50%的2型糖尿病患者至少合并1種伴隨疾病，其中常見的兩種伴隨疾病為高血壓和血脂異常[1]，這些伴隨疾病將增加2 型糖尿病患者心血管疾病的風(fēng)險，嚴(yán)格的血糖控制對減少2 型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病及因心血管疾病導(dǎo)致的死亡風(fēng)險作用有限，特別是病程較長、年齡偏大和已經(jīng)發(fā)生過心血管疾病或伴有多個心血管風(fēng)險因素的患者。二甲雙胍不但能全面降低血糖，而且有心血管保護的作用，是唯一被證明能夠全面降低心血管死亡風(fēng)險的藥物，可降低HbA1c1%～2%，而HbA1c每降低1%，糖尿病相關(guān)死亡率可降低21%，心肌梗死風(fēng)險降低14%[19]。但是，二甲雙胍在上海市松江區(qū)用藥中并沒有“全覆蓋”（在單藥治療中，僅有38.41%患者服用二甲雙胍），沒有達到指南推薦的要求。

雖然自2016年4月食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）放寬了二甲雙胍的應(yīng)用限制，目前可應(yīng)用于中度慢性腎臟疾病患者，但仍禁用于重度慢性腎病及肝功能不全等患者。應(yīng)用于輕中度腎功能不全患者時，需要頻繁監(jiān)測腎功能，根據(jù)需要調(diào)整用量。此外，使用二甲雙胍時還需要全面考慮患者的其他健康狀況，盡可能避免在有其他禁忌證時使用，如缺氧、肝功能不全。而本次降血糖藥使用情況調(diào)查中發(fā)現(xiàn)：使用雙胍類藥物治療的患者缺乏肝腎功能監(jiān)測，部分重度腎功能不全者〔估算腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕及肝功能不全者〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞100 U/L〕仍在使用。分析原因有二：一是社區(qū)全科醫(yī)生對于糖尿病規(guī)范治療仍然缺乏足夠認(rèn)知，不少醫(yī)生還是按經(jīng)驗用藥而不是遵循指南的要求；二是糖尿病防治過程中存在著重營養(yǎng)輕醫(yī)療的傾向，更注重生活方式和飲食干預(yù)，沒有重視藥物的治療，這種情況下，糖尿病患者有可能錯過最佳“治療窗”，從而延誤病情。

導(dǎo)致高血糖的病理因素眾多，任何一種口服降糖藥的作用都是有限的，聯(lián)合治療十分重要。兩種或兩種以上的口服降糖藥同時服用是指2型糖尿病患者同時服用兩種或兩種以上作用機制不同的降糖藥物?！吨袊?型糖尿病防治指南》和美國糖尿病學(xué)會（ADA）提出絕大多數(shù)2型糖尿病患者最終需要聯(lián)合治療[21]。而本研究結(jié)果提示上海市松江區(qū)降糖類藥物使用仍以單純性使用一種藥物，并且以口服類藥物為主（52.14%）；二甲雙胍和磺胺類降糖藥聯(lián)用在上海市松江區(qū)二聯(lián)用藥中最為頻繁，其次是磺酰脲類降糖藥聯(lián)合α-葡萄糖苷酶抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合α-葡萄糖苷酶抑制劑。前者對餐后血糖和空腹血糖的降低效果良好，而且價格便宜，后者不僅能明顯降低糖尿病患者空腹血糖和餐后血糖，還可改善脂質(zhì)代謝紊亂，因此作為現(xiàn)今臨床應(yīng)用較普遍的聯(lián)合治療方案。近年來，隨著對糖尿病的發(fā)病機制、口服降糖藥和胰島素的作用機制的深入研究，口服降糖藥和胰島素的早期聯(lián)合應(yīng)用越來越受到重視。兩者的聯(lián)合應(yīng)用可取長補短，減少各自的不良反應(yīng)，較單獨應(yīng)用有不少優(yōu)越性。

上海市松江區(qū)用藥人數(shù)居首位的是雙胍類，其次為磺酰脲類。可見，社區(qū)糖尿病患者藥物治療以磺酰脲類和雙胍類單或聯(lián)用占絕對多數(shù)；另外，胰島素使用率低（僅占13.16%），人均DDS為234.27 d，人均用藥天數(shù)為241.17 d，年人均復(fù)診配藥次數(shù)為8.24次，注射胰島素類藥物的糖尿病患者HbA1c達標(biāo)情況比口服降血糖類藥物人群差，糖尿病患者人均年血糖監(jiān)測頻率為3次，且大部分胰島素類藥物DUI＞1，提示上海市松江區(qū)在胰島素使用方面極不合理。在社區(qū)糖尿病人群中胰島素治療未能發(fā)揮應(yīng)有的療效。

雖然胰島素治療是一種強大的血糖控制手段，但在接受不同治療的患者中，胰島素治療的患者血糖控制水平最差，這不僅與接受胰島素治療的患者病程長、疾病較重有關(guān)，也和與口服藥治療相比，胰島素治療涉及更多的環(huán)節(jié)，尤其是自我血糖監(jiān)測（SMBG）和根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果所采取的行動等。因此，我國和國際上的指南均推薦接受胰島素治療的2型糖尿病患者進行SMBG來指導(dǎo)胰島素治療，進而改善血糖控制，提高HbA1c達標(biāo)率。本調(diào)查所收集的數(shù)據(jù)無法顯示患者近1周內(nèi)SMBG的比例，僅有58.95%的使用胰島素患者有檢測血糖記錄，并且檢測頻率不超過4次/年，因此，啟動SMBG及相關(guān)教育與SMBG長期記錄或許是解決病程較長的2型糖尿病患者血糖失控的辦法之一。

但由于老年人常常具有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受損，交感神經(jīng)、升血糖激素代償機制缺陷，身體功能降低，對營養(yǎng)的吸收量減少，膳食不當(dāng)，營養(yǎng)不均衡，常常出現(xiàn)維生素類缺乏、認(rèn)知功能障礙、肝糖原儲備不足，常服用多種藥物（影響降糖藥物代謝），伴肝腎功能衰退等。從而引起用藥后藥物的藥性發(fā)生改變，藥物的作用沒有體現(xiàn)或者副作用增強[22]，這也決定了老年糖尿病患者對治療的耐受性較差，更易發(fā)生低血糖，尤其是嚴(yán)重低血糖。因此，藥物使用過程中要進行全程監(jiān)測，慎重選擇降糖藥，考慮藥物安全性，避免首選作用強且持續(xù)時間長的降糖藥，以免發(fā)生低血糖。應(yīng)結(jié)合老年人的身體功能、藥物效力動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)的特點，科學(xué)安排用藥時間，使機體內(nèi)藥物始終維持在有效濃度，采取口服、皮下注射等給藥途徑。還要盡量多次觀察患者藥物代謝情況和是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，及時與患者及其家屬溝通詢問服用藥物后的身體情況和生理反應(yīng)。

本文無利益沖突。