柏瑞 趙麗娜 徐兆威 黃忻濤

自20 世紀90年代以來，顱底內(nèi)鏡技術(shù)在神經(jīng)外科臨床應(yīng)用方面均取得了長足進步，發(fā)展至今已成為垂體瘤切除的常規(guī)術(shù)式。同時伴隨而來的腦脊液漏、顱內(nèi)感染等嚴重并發(fā)癥逐漸受到重視。術(shù)中穩(wěn)妥有效的顱底重建可以減少術(shù)后近、遠期腦脊液漏，從而預(yù)防顱內(nèi)感染。本研究回顧性總結(jié)2016年12月至2019年12月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院垂體腺瘤患者162例的臨床資料，分析經(jīng)鼻內(nèi)鏡入路垂體瘤切除術(shù)后顱內(nèi)感染的影響因素，介紹各種術(shù)中顱底缺損修補方法，并根據(jù)Kelly 腦脊液漏分級標(biāo)準［1］選擇不同的修補策略，降低術(shù)后顱內(nèi)感染風(fēng)險。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2016年12月至2019年12月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治的經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療的垂體瘤患者162例的臨床資料，其中男性75例、女性87例；年齡18～81 歲，中位年齡50 歲。體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）18.6～37.5，中位值23.4。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 患者取仰臥位，麻妥，術(shù)區(qū)消毒、鋪單。0°內(nèi)鏡進入術(shù)側(cè)鼻腔，腎上腺素棉片收縮鼻黏膜血管。梨狀孔上方1.5 cm辨認蝶竇開口，電灼蝶腭動脈后切開蝶竇黏膜。高速磨鉆磨開蝶竇前壁及蝶竇腔分隔，顯露鞍底，磨除鞍底骨質(zhì)?！笆弊中吻虚_硬膜，內(nèi)鏡下辨認腫瘤組織及正常垂體，用垂體瘤刮匙、吸引器將腫瘤分塊全切除。腫瘤切除后觀察鞍隔、三腦室底是否完整、是否合并腦脊液漏，如無明顯腦脊液漏可做Valsalva動作驗證。對于Kelly腦脊液漏分級標(biāo)準0～1級患者，采用明膠海綿填塞瘤腔、人工硬膜（美國強生公司）修補漏口、納吸棉及膨脹海綿支撐；對于Kelly腦脊液漏分級標(biāo)準2～3級患者，采用自體脂肪、肌肉泥填塞瘤腔、人工硬膜修補漏口、碘仿紗提支撐。術(shù)側(cè)鼻腔填塞膨脹海綿壓迫止血。

1.2.2 腦脊液漏分級 見表1。

表1 Kelly腦脊液分級標(biāo)準

1.2.3 術(shù)后顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準 參考《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準（試行）》中的診斷標(biāo)準：1）術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、體溫持續(xù)增高表現(xiàn)；2）腦脊液細菌培養(yǎng)呈陽性，連續(xù)2次為同一菌株；3）腦脊液檢查結(jié)果顯示性狀渾濁，蛋白定量＞2 200 mg/L，糖定量＜1.9 mmol/L，白細胞＞10×106/L。滿足第2條可明確診斷，否則需結(jié)合具體表現(xiàn)以及臨床特征進行綜合評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量單位基于臨床常用閾值進行有序分類，與其余計數(shù)資料進行單因素χ2檢驗。采用二元Logistic回歸進行多因素分析。隨機森林篩選根據(jù)數(shù)據(jù)類型和樣本數(shù)目，不同決策樹和分類數(shù)對模型穩(wěn)定性有一定影響。本研究中決策樹達到1 000 左右時，錯袋率（out of bag，OOB）趨于穩(wěn)定；此時最佳分支數(shù)為5。采用隨機森林法從候選變量中篩選出有用的變量及其對結(jié)局預(yù)測的貢獻因素進行分析，并通過正向循環(huán)進行100次，計算各指標(biāo)importance order 的平均值，以消除隨機森林本身的隨機性。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究162例垂體瘤患者行經(jīng)鼻內(nèi)鏡垂體瘤切除術(shù)。顱內(nèi)感染組11例（6.79%），非感染組151例（93.21%）。手術(shù)時間60～306 min，中位值137.5 min。出血量5～200 mL，中位值50 mL（表2）。臨床表現(xiàn)：頭痛52例，視功能障礙14例，庫欣綜合征8例，肢端肥大癥6例，閉經(jīng)泌乳綜合征2例。合并糖尿病15例，高血壓32例。影像學(xué)檢查：術(shù)前均行鞍區(qū)增強MRI和冠掃CT+骨窗檢查，檢查結(jié)果提示垂體腺瘤，腫瘤直徑大小為9～58 mm，中位值25 mm，其中垂體微腺瘤（腫瘤直徑＜1 cm）1例，大腺瘤（1～4 cm）147例，巨大腺瘤（＞4 cm）14例。侵犯鞍上壓迫視交叉14例，侵犯鞍旁海綿竇6例，合并腫瘤卒中6例。根據(jù)是否發(fā)生顱內(nèi)感染分為感染組11例（6.79%），未感染組151例（93.21%）。

表2 162例垂體瘤患者臨床資料

2.2 影響經(jīng)鼻內(nèi)鏡垂體瘤切除術(shù)患者并發(fā)顱內(nèi)感染的單因素分析

基于臨床分組，通過單因素χ2檢驗分別比較了年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病等并發(fā)癥、腫瘤直徑、腫瘤位置、手術(shù)時間、出血量、術(shù)中腦脊液漏、Kelly分級和術(shù)后腦脊液漏對患者術(shù)后顱內(nèi)感染的影響，結(jié)果顯示BMI、術(shù)中腦脊液漏、Kelly 分級和術(shù)后腦脊液漏是影響顱內(nèi)感染術(shù)后并發(fā)的單因素（P=0.029，P＜0.001，P＜0.001，P＜0.001），表明肥胖人群，術(shù)中以及術(shù)后存在腦脊液漏的病例，顱內(nèi)感染風(fēng)險高，且基于Kelly 分級，分級越高的患者顱內(nèi)感染風(fēng)險更高（表3）。

2.3 影響經(jīng)鼻內(nèi)鏡垂體瘤切除術(shù)患者并發(fā)顱內(nèi)感染的Logistic回歸分析

對經(jīng)過單因素χ2檢驗所得對顱內(nèi)感染有影響的指標(biāo)：BMI、術(shù)中腦脊液漏、Kelly分級和術(shù)后腦脊液漏進一步進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示BMI、術(shù)中腦脊液漏、Kelly 分級和術(shù)后腦脊液漏是影響顱內(nèi)感染術(shù)后并發(fā)的獨立危險因素（P=0.041，P=0.001，P＜0.001，P＜0.001，表4）。

2.4 影響經(jīng)鼻內(nèi)鏡垂體瘤切除術(shù)患者并發(fā)顱內(nèi)感染的隨機森林算法

基于隨機森林算法評估各個變量對術(shù)后的判定效果，可通過平均精度下降（mean decrease accuracy）和Gini指數(shù)來衡量變量的重要性。其中平均精度下降是通過每種變量對模型預(yù)測準確率的影響，Gini指數(shù)表示節(jié)點的純度，基于不純度降低選擇變量，更適合多類別變量選擇，并可減少變量間的相關(guān)性和共線性。因此，本模型中采用Gini指數(shù)衡量變量的重要性。進行100次循環(huán)中發(fā)現(xiàn)，腫瘤最大直徑、Kelly評分、年齡、BMI、術(shù)后腦脊液漏等指標(biāo)比手術(shù)時間、性別、腫瘤位置、并發(fā)癥對于術(shù)后顱內(nèi)感染的影響更重要（圖1）。

表3 影響經(jīng)鼻內(nèi)鏡垂體瘤切除術(shù)患者并發(fā)顱內(nèi)感染的單因素分析

表3 影響經(jīng)鼻內(nèi)鏡垂體瘤切除術(shù)患者并發(fā)顱內(nèi)感染的單因素分析（續(xù)表3）

表4 影響經(jīng)鼻內(nèi)鏡垂體瘤切除術(shù)患者并發(fā)顱內(nèi)感染的Logistic分析

圖1 影響經(jīng)鼻內(nèi)鏡垂體瘤切除術(shù)患者并發(fā)顱內(nèi)感染的隨機森林算法

3 討論

經(jīng)鼻蝶垂體腺瘤術(shù)中腦脊液漏發(fā)生率為3.9%～14.2%，術(shù)后繼發(fā)顱內(nèi)感染率為1.0%～4.8%［2-8］。雖然多數(shù)為低流量腦脊液漏，但術(shù)后腦脊液漏繼發(fā)逆行性顱內(nèi)感染風(fēng)險較高，不但會加重患者病情甚至危及生命，而且會延長住院時間、增加醫(yī)療成本。因此妥善有效地進行顱底重建、避免術(shù)后腦脊液漏及顱內(nèi)感染至關(guān)重要。

3.1 Kelly分級與修補方式

Kelly最早提出了經(jīng)鼻蝶內(nèi)鏡術(shù)中腦脊液漏的分級方式，并針對性的進行不同程度的顱底硬性重建，取得了較好效果［1，5］。該分級方式取得了多數(shù)學(xué)者認同，不同學(xué)者亦根據(jù)該分級制定不同的修補策略［9-12］。但對于應(yīng)用硬性重建（如鈦網(wǎng)、梨狀骨等）完成脊液漏修補的方式存在爭議。采取硬性重建會明顯增加手術(shù)時間及難度，而且可能會因支撐物移位造成頸內(nèi)動脈或視神經(jīng)損傷的風(fēng)險。近期研究［5］中明顯的提高了臨時支撐物（膨脹海綿）的應(yīng)用比例，而減少鈦網(wǎng)及鼻中隔骨的應(yīng)用，其腦脊液漏重建失敗的發(fā)生率為1.9%，而術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率為1%，效果仍良好。

大型垂體瘤往往突入三腦室，腫瘤切除后鞍隔及三腦室底開放，造成高流量腦脊液漏。目前，針對高流量腦脊液漏國內(nèi)外多采用多層重建方式修補［4，13-15］：1）三明治法：以明膠海綿、自體脂肪或肌肉泥等填塞腫瘤死腔，將人工硬膜或自體筋膜瓣平鋪于硬膜內(nèi)和（或）硬膜外，最外層鋪帶蒂鼻中隔黏膜瓣，外層噴涂纖維蛋白膠/生物膠，術(shù)后腦脊液漏發(fā)生率為1.5%～12.5%。鼻腔帶蒂黏膜瓣的的使用可明顯減低術(shù)后腦脊液漏發(fā)生率［15-17］。2）縫合法：用6～0絲線于鏡下縫合硬膜缺口，對于較大缺損則采用自體筋膜縫合修補，聯(lián)合應(yīng)用帶蒂鼻黏膜瓣。采用此法的術(shù)中高流量腦脊液漏病例的術(shù)后腦脊液漏為0～4.3%，但對術(shù)者操作要求較高，且延長手術(shù)時間。其他修補方式包括浴缸塞法、Gasket-Seal法等［4］。

對于中、小型垂體瘤及Rathke's 囊腫，因腫瘤多局限于鞍內(nèi)，鞍隔完整且腫瘤質(zhì)地稀軟，無需較大切開硬膜即可進行腫瘤切除，往往術(shù)中無腦脊液漏或僅為低流量腦脊液漏（0～1級）。簡單的多層重建足以取得滿意效果，無需實行復(fù)雜的顱底重建，自體修補材料（如自體脂肪、肌肉、大腿筋膜瓣、帶蒂黏膜瓣、鼻中隔骨等）的取材并非必需，尤其應(yīng)盡量避免自體材料取材所造成的副損傷。

本中心采用分級修補方式，對于Kelly 0～1級患者，采用明膠海綿填塞瘤腔、人工硬膜修補漏口、納吸棉及膨脹海綿支撐。對于Kelly 2～3級患者，采用自體脂肪、肌肉泥填塞瘤腔、人工硬膜修補漏口、碘仿紗條支撐。對于高流量腦脊液漏，自體脂肪組織及肌肉泥可提供更嚴密的防水效果，而采用碘仿紗條逐層逐間隙緊密填塞支撐，可獲得穩(wěn)固、嚴密、全面的短期硬性支撐，效果顯著。術(shù)后腦脊液漏發(fā)生率6.17%，顱內(nèi)感染率6.79%。

3.2 顱內(nèi)感染影響因素

多項研究表明，術(shù)中、術(shù)后腦脊液漏與術(shù)后出現(xiàn)顱內(nèi)感染顯著相關(guān)［2-3，18-19］。本研究中5例患者術(shù)中未見腦脊液漏，術(shù)后卻出現(xiàn)顱內(nèi)感染，考慮為術(shù)中存在低流量腦脊液漏，但術(shù)中未明確觀察到。盡管患者術(shù)后并未出現(xiàn)腦脊液漏，但可能與術(shù)后持續(xù)平臥及間斷腰穿抗感染治療相關(guān)。術(shù)中及時發(fā)現(xiàn)腦脊液漏并進行合理重建至關(guān)重要，推薦常規(guī)術(shù)中進行重建前行Valsalva 動作有助于進一步探明腦脊液漏的情況。Wang等［18］報道部分蛛網(wǎng)膜的缺損可能存在于鞍底缺損前方骨緣下，因而難以在鏡下直視。因此在術(shù)中向腫瘤殘腔填塞時（明膠海綿、脂肪等）應(yīng)注意向前方充分填塞，以封堵缺損并避免蛛網(wǎng)膜塌陷后缺損擴大。

術(shù)中重建方式的選擇無疑對腦脊液漏的發(fā)生起著決定性的作用。此外，不可忽視患者的年齡、BMI、并發(fā)癥（高血壓、糖尿病等）、術(shù)者的經(jīng)驗、解剖結(jié)構(gòu)、腫瘤侵犯范圍等多種因素影對腦脊液漏及顱內(nèi)感染的發(fā)生存在明顯影響［19-22］。本研究表明Kelly 分級、BMI、術(shù)后腦脊液漏比手術(shù)時間、性別、腫瘤位置、并發(fā)癥對于術(shù)后顱內(nèi)感染的影響更重要。對于BMI＞25、術(shù)中高流量腦脊液漏的高?；颊?，可考慮提高術(shù)中重建級別，術(shù)后延長患者平臥時間、臨時支撐物的取出時間及圍手術(shù)期抗生素使用時間。

預(yù)防性圍手術(shù)期行腰大池引流（lumbar drainage，LD）存在較多爭議，即便是對于Kelly 3 級患者，多數(shù)學(xué)者也不推薦常放置LD，強調(diào)術(shù)中妥善的顱底重建足以避免術(shù)后腦脊液漏的發(fā)生。但近期一項雙盲隨機對照研究表明［23］，對于高流量腦脊液漏病例，圍手術(shù)期留置LD可明顯降低腦脊液漏的發(fā)生率。相信隨著更多臨床試驗的開展，LD 的指征會更加明確。本中心的經(jīng)驗是圍手術(shù)期無需常規(guī)放置LD，但當(dāng)術(shù)后出現(xiàn)腦脊液漏，LD可減少二次手術(shù)重建。

目前，經(jīng)鼻內(nèi)鏡術(shù)后顱底重建仍然頗具挑戰(zhàn)，尤其對于高流量腦脊液漏制定合理的重建策略至關(guān)重要。應(yīng)不斷總結(jié)經(jīng)驗、提高重建技術(shù)、加強圍手術(shù)期綜合管理，努力實現(xiàn)術(shù)后零并發(fā)癥。