王閆飛 付巧英 陳曉艷 夏麗娜 劉鐘芬 姜丹鳳 鄭艷群 張紅 劉巍

根據(jù)2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，胃癌、結(jié)直腸癌發(fā)病率分別居中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤第4、5位，而在惡性腫瘤導(dǎo)致的死亡中，胃癌、結(jié)直腸癌分別居第3 位和第5 位［1］。奧沙利鉑是胃腸道惡性腫瘤晚期一線化療的基礎(chǔ)用藥，更是結(jié)直腸癌輔助化療中與氟尿嘧啶類聯(lián)用的唯一可選的藥物。超敏反應(yīng)（hypersensitivity）是奧沙利鉑常見(jiàn)的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者導(dǎo)致過(guò)敏性休克，甚至危及生命［2］。研究報(bào)道奧沙利鉑超敏反應(yīng)發(fā)生率為8.9%～23.5%［3-7］，其中約1%可能危及生命［2，8］。奧沙利鉑導(dǎo)致的超敏反應(yīng)常導(dǎo)致化療中斷或方案更換，一般情況下停藥后不再次使用，使患者治療選擇嚴(yán)重受限，進(jìn)而影響患者的預(yù)后及生存。

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)常使用“超敏反應(yīng)”定義奧沙利鉑輸注過(guò)程中出現(xiàn)的輸液反應(yīng)及嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，但是其機(jī)制并非全部和過(guò)敏相關(guān)［9］。根據(jù)其機(jī)制是否和過(guò)敏相關(guān)，由肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒釋放組胺或組胺樣物質(zhì)所引起，可進(jìn)一步分型為嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)（anaphylaxis）和標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)（standard infusion reaction）。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)臨床癥狀范圍涵蓋從輕微的蕁麻疹、呼吸困難到危及生命的呼吸系統(tǒng)異常、循環(huán)衰竭，存在迅速進(jìn)展、危及生命的危險(xiǎn)；過(guò)敏性休克僅是嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的一部分。

本研究回顧性收集本病區(qū)62例奧沙利鉑相關(guān)超敏反應(yīng)患者的臨床資料，就患者的臨床特征、亞型分類、處理和轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行了分析和梳理，旨在為超敏反應(yīng)的管理提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年1月至2017年12月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測(cè)中心的62例奧沙利鉑超敏反應(yīng)的患者，來(lái)自7 個(gè)臨床科室。全部患者經(jīng)本院病理確診為惡性腫瘤。綜合ADR 記錄和住院/門(mén)診病歷提取患者信息，包括患者一般資料如性別、年齡、過(guò)敏史、體表面積；疾病相關(guān)信息包括原發(fā)腫瘤部位、腫瘤分期；抗腫瘤治療情況包括奧沙利鉑方案化療周期數(shù)、既往鉑類藥物治療史，有無(wú)奧沙利鉑間歇期、奧沙利鉑累積劑量。預(yù)處理藥物情況；患者超敏反應(yīng)相關(guān)信息包括臨床癥狀及體征、嚴(yán)重程度、治療情況、轉(zhuǎn)歸及后續(xù)再用藥情況。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn) 超敏反應(yīng)定義為不能用已有其他不良反應(yīng)的藥物輸注引發(fā)的不良反應(yīng)。按照是否符合過(guò)敏反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將超敏反應(yīng)/輸液反應(yīng)進(jìn)一步分為標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。

嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)診斷依據(jù)美國(guó)過(guò)敏、哮喘和免疫學(xué)會(huì)（AAAAI）在2006年發(fā)布的基于癥狀和體征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，符合下述3 條中的任何1 條，即可診斷嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。1）急性起?。◣追昼姷綌?shù)小時(shí)），累及皮膚和（或）黏膜組織（如全身性蕁麻疹、瘙癢、潮紅、口唇舌及懸雍垂水腫）。以及下述至少1項(xiàng)：①呼吸系統(tǒng)受累（如呼吸困難、喘息-支氣管痙攣、喘鳴、峰流速下降、低氧血癥）；②血壓降低或終末器官功能障礙（如肌張力下降、昏倒、暈厥、失禁）。2）接觸可疑變應(yīng)原后迅速（幾分鐘到數(shù)小時(shí)）出現(xiàn)下述至少2 項(xiàng)癥狀：①皮膚黏膜受累（如全身性蕁麻疹、瘙癢-潮紅、口唇舌及懸雍垂水腫）；②呼吸系統(tǒng)受累（如呼吸困難、喘息-支氣管痙攣、喘鳴、峰流速下降、低氧血癥）；③血壓降低或相關(guān)癥狀（如肌張力下降、昏倒、暈厥、失禁）；④持續(xù)的胃腸道癥狀（如痙攣性腹痛、嘔吐）。3）暴露于已知變應(yīng)原后（幾分鐘到數(shù)小時(shí)）出現(xiàn)血壓降低：①嬰兒和兒童：收縮壓減低（依年齡各異：1～12個(gè)月為＜70 mmHg；1～10歲為＜［70 mmHg+（2×年齡）；11～17 歲為＜90 mmHg］或收縮壓下降＞30%；②成人：收縮壓低于90 mmHg 或較基線水平下降＞30%。

1.2.2 標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)及嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（national cancer institute，NCI）常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版進(jìn)行評(píng)估。標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)的評(píng)估：1級(jí)：反應(yīng)短暫且輕微，無(wú)需中斷輸液，無(wú)需治療；2級(jí)：需要治療或需要中斷輸液，但對(duì)癥治療（如抗組胺藥、非甾體抗炎藥、阿片類麻醉藥、靜脈輸液）后迅速緩解，需要不長(zhǎng)于24 h的預(yù)處理用藥；3級(jí)：癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（如對(duì)癥治療療效不迅速和/或短暫中斷輸液），初始癥狀改善后又復(fù)發(fā)，需要住院治療的其他后遺癥；4級(jí)：危及生命，需要緊急治療；5級(jí)：死亡。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的評(píng)估：1～2級(jí)：無(wú)；3級(jí)有癥狀的支氣管痙攣伴有或不伴有蕁麻疹；需要腸外治療；過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)性水腫或血管性水腫；低血壓。4級(jí)：危及生命，需要緊急治療。5級(jí)：死亡。

由于CTCAE 5.0 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度區(qū)分度較弱，另依據(jù)《嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)急救指南》推薦［11］進(jìn)行分級(jí)。標(biāo)準(zhǔn)如下：Ⅰ級(jí)：只有皮膚黏膜系統(tǒng)癥狀和胃腸系統(tǒng)癥狀，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，呼吸系統(tǒng)功能穩(wěn)定；Ⅱ級(jí)：出現(xiàn)明顯呼吸系統(tǒng)癥狀或血壓下降；呼吸系統(tǒng)癥狀包括胸悶、氣短、呼吸困難、喘鳴、支氣管痙攣、發(fā)紺、呼氣流量峰值下降、血氧不足等。血壓下降：成人收縮壓80～90 mmHg 或比基礎(chǔ)值下降30%～40%；嬰兒和兒童血壓，年齡＜1 歲的收縮壓＜70 mmHg；1～10 歲的收縮壓＜70 mmHg+2×年齡；11～17 歲的收縮壓＜90 mmHg 或比基礎(chǔ)值下降30%～40%。Ⅲ級(jí)：出現(xiàn)神志不清、嗜睡、意識(shí)喪失、嚴(yán)重的支氣管痙攣和/或喉頭水腫、發(fā)紺、重度血壓下降（收縮壓＜80 mmHg或比基礎(chǔ)值下降＞40%）、大小便失禁等任一癥狀。Ⅳ級(jí)：發(fā)生心跳和/或呼吸驟停。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布變量采用表示，非正態(tài)分布變量采用中位數(shù)及上下四分位數(shù)表示。符合正態(tài)分布且具有方差齊性的定量數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，無(wú)序分類資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 檢驗(yàn)，有序分類資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床特征

62例患者的平均年齡為（52.9±11.3）歲，其中男性32例（51.6%）、女性30例（48.4%），男女比例1.07：1。1例（1.6%）患者既往存在藥物過(guò)敏史，為青霉素及碘造影劑過(guò)敏。所有患者既往均未接受過(guò)其他鉑類藥物治療。

所有患者均接受奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案，其中XELOX 方案治療49例（79.0%），SOX 方案治療10例（16.1%），mFOLFOX6 方案治療3例（4.8%）。在治療上，輔助化療患者42例（67.7%），新輔助治療患者1例（1.6%），姑息化療患者17例（27.4%），Ⅳ期根治性切除術(shù)后2例（3.2%）。

患者發(fā)生輸液反應(yīng)時(shí)奧沙利鉑中位治療周期為6（4～7.25）個(gè)周期，中位累積劑量為456.9（263.5～651.0）mg/m2。19例（30.6%）患者存在無(wú)奧沙利鉑間隔期，間隔原因10例（52.6%）為術(shù)后輔助化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移行姑息化療，5例（26.3%）為新輔助化療后手術(shù)期間停用奧沙利鉑，2例（10.5%）為多線姑息化療，既往奧沙利鉑方案化療進(jìn)展后再次使用，1例（5.3%）為姑息化療stop-and-go 療法，1例（5.3%）為異時(shí)性結(jié)腸雙原發(fā)癌既往行含奧沙利鉑方案輔助化療。

37例（59.7%）患者在輸注奧沙利鉑前使用了糖皮質(zhì)激素預(yù)處理，目的包括預(yù)處理或止吐。其中24例（63.2%）使用甲潑尼龍，14例（36.8%）使用地塞米松，換算為等效氫化可的松劑量250（200～400）mg。無(wú)患者應(yīng)用抗組胺藥物預(yù)處理。

2.2 超敏反應(yīng)的分型及嚴(yán)重程度

41例（66.1%）患者診斷為標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)，21例（33.0%）診斷為嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，不同亞型超敏反應(yīng)間患者一般情況無(wú)顯著性差異（表1）。

表1 不同亞型超敏反應(yīng)患者的臨床特征

表1 不同亞型超敏反應(yīng)患者的臨床特征 （續(xù)表1）

標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)患者中，CTCAE 5.0嚴(yán)重程度分級(jí)2級(jí)33例（80.5%），3級(jí)8例（19.5%），無(wú)1級(jí)、4級(jí)、5級(jí)患者。

嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者中，CTCAE 5.0分級(jí)3級(jí)18例（85.7%），4級(jí)3例（14.3%），無(wú)5級(jí)患者；《嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)急救指南》分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ級(jí)4例（19.0%），Ⅱ級(jí)12例（57.1%），Ⅲ級(jí)5例（23.8%），無(wú)Ⅳ級(jí)患者。

2.3 不同亞型超敏反應(yīng)的臨床癥狀與體征

兩種亞型超敏反應(yīng)的臨床癥狀及體征發(fā)生率見(jiàn)表2。與標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)患者相比，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者出現(xiàn)皮膚潮紅（38.1%vs.14.6%，P=0.037）、支氣管痙攣（9.5%vs. 0，P=0.045）、血壓下降（23.8%vs. 0，P=0.003）、冷 汗（52.4%vs. 22.0%，P=0.015）、嘔 吐（33.3%vs. 7.3%，P=0.023）、惡心（23.8%vs. 2.4%，P=0.037）、頭暈（28.6%vs.0，P=0.002）的發(fā)生率更高。

2.4 超敏反應(yīng)的處理與轉(zhuǎn)歸

47例（75.8%）患者的超敏反應(yīng)發(fā)生在輸注過(guò)程中，15例（24.2%）患者發(fā)生于奧沙利鉑輸注完成后，出現(xiàn)超敏反應(yīng)癥狀距離開(kāi)始輸注中位時(shí)間為85（30～140）min（表2）。所有患者均采取暫停用藥、更換輸液器的處理。治療方面，無(wú)患者使用腎上腺素；47例（75.8%）使用糖皮質(zhì)激素治療，等效氫化可的松中位劑量250（200～400）mg。19例（30.6%）患者使用抗組胺治療，21例（33.9%）患者進(jìn)行吸氧治療，4例（6.4%）患者進(jìn)行快速補(bǔ)液治療。經(jīng)過(guò)上述處理，所有患者癥狀均緩解，無(wú)死亡病例。出現(xiàn)癥狀到癥狀完全緩解中位時(shí)間為35（30～65）min，緩解最快者10 min，最慢者162 min（表3）。

2.5 發(fā)生超敏反應(yīng)后再用藥情況

2.5.1 當(dāng)次化療周期中再用藥情況 對(duì)于超敏反應(yīng)出現(xiàn)于奧沙利鉑輸注過(guò)程中的47例患者中，16例患者在癥狀完全緩解后嘗試了繼續(xù)輸注，其中1例患者再次出現(xiàn)超敏反應(yīng)，停止當(dāng)次奧沙利鉑輸注，15例患者當(dāng)次輸注順利完成，未再出現(xiàn)超敏反應(yīng)。

2.5.2 后續(xù)化療再用藥情況 62例患者在發(fā)生超敏反應(yīng)后無(wú)人進(jìn)行奧沙利鉑皮試或藥物脫敏流程。后續(xù)化療再用藥情況見(jiàn)圖1。

41例標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)患者中，22例進(jìn)行了再次用藥。再次用藥前13例患者輸注糖皮質(zhì)激素劑量同前，7例患者輸注奧沙利鉑前加用了糖皮質(zhì)激素，2例患者加用了苯海拉明預(yù)處理，2例患者未進(jìn)行預(yù)處理；所有患者均進(jìn)行了減慢輸液速度的處理。

按不同嚴(yán)重程度分級(jí)劃分，33例2級(jí)標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)患者中2例因治療計(jì)劃完成停藥，2例后續(xù)治療情況不詳，其余患者中58.6%（17/29）進(jìn)行了再次用藥。17例接受再次用藥的2級(jí)標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)患者中，12例（70.6%）未再出現(xiàn)超敏反應(yīng)；4例（23.5%）患者出現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)，其中3級(jí)3例，均終止治療，2級(jí)1例，后續(xù)嘗試了再次用藥，未出現(xiàn)超敏反應(yīng)；1例（5.9%）患者出現(xiàn)過(guò)敏性休克，后續(xù)終止治療。8例3級(jí)標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)患者中5例（62.5%）進(jìn)行了再次用藥，均未出現(xiàn)輸液反應(yīng)。

21例嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者中，4例進(jìn)行了再次用藥。再次用藥前1例預(yù)處理方案同前，2例未使用預(yù)處理藥物，1例增加了糖皮質(zhì)激素劑量；所有患者均進(jìn)行了減慢輸液速度的處理。

按不同嚴(yán)重程度分級(jí)劃分，18例3級(jí)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者中4例（22.2%）進(jìn)行了再次用藥，均未出現(xiàn)超敏反應(yīng)。3例4級(jí)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者均未進(jìn)行再次用藥。

首次發(fā)生超敏反應(yīng)后患者再次治療周期數(shù)如圖2所示，中位再治療周期為2（1～4）個(gè)。僅4例首次再用藥時(shí)因再次出現(xiàn)超敏反應(yīng)停藥，1例再用藥第5個(gè)周期時(shí)因過(guò)敏性休克停藥，其余患者均按計(jì)劃完成治療。

表2 不同亞型超敏反應(yīng)的臨床癥狀及體征 n（%）

表3 不同亞型超敏反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間、治療、轉(zhuǎn)歸及再用藥情況

圖1 發(fā)生超敏反應(yīng)后后續(xù)治療情況

圖2 首次發(fā)生超敏反應(yīng)后再治療周期數(shù)

3 討論

超敏反應(yīng)常見(jiàn)的癥狀包括潮紅、瘙癢、心率及血壓改變、呼吸困難或胸部不適、背痛或腹痛、發(fā)熱和/或寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐和（或）腹瀉、皮疹、喉頭發(fā)緊、缺氧、抽搐、頭暈和（或）暈厥；就癥狀譜來(lái)說(shuō)，標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)癥狀譜無(wú)明顯區(qū)別。但本研究中，與標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)患者相比，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者出現(xiàn)皮膚潮紅、支氣管痙攣、血壓下降、冷汗、嘔吐、惡心、頭暈的發(fā)生率更高，提示當(dāng)患者一旦出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，即使臨床癥狀體征暫不足以診斷為嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，也應(yīng)高度警惕嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的可能，及時(shí)處理以避免癥狀迅速惡化。

目前國(guó)際通用的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)為臨床標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)為臨床癥狀、體征及出現(xiàn)癥狀體征的時(shí)間特點(diǎn)。單純依靠臨床癥狀診斷嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)可能存在一定局限性，如奧沙利鉑屬于中度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物，對(duì)于部分合并危險(xiǎn)因素的患者為高度致吐風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)預(yù)防性止吐治療不足時(shí)極易出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，當(dāng)患者因標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)導(dǎo)致皮疹時(shí)，兩種癥狀同時(shí)存在會(huì)被誤診為嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，導(dǎo)致不必要的停藥。本研究中1例患者癥狀僅符合2級(jí)標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)，再次用藥時(shí)卻出現(xiàn)過(guò)敏性休克；而4例符合嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)診斷的患者未經(jīng)脫敏治療再次用藥并未發(fā)生超敏反應(yīng)。這提示臨床應(yīng)注重收集完整癥狀體征，做好鑒別診斷；此外，有必要通過(guò)客觀指標(biāo)檢測(cè)對(duì)考慮嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，如皮試、血類胰蛋白酶檢測(cè)、特異性IgE檢測(cè)等［12］。

目前尚無(wú)降低奧沙利鉑超敏反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，使用地塞米松20 mg+口服苯海拉明50 mg+法莫替丁20 mg 對(duì)比使用地塞米松8mg 進(jìn)行預(yù)處理，超敏反應(yīng)發(fā)生率明顯降低（7%vs.20%，P=0.0153），且延長(zhǎng)了可耐受治療周期［13］。日本一項(xiàng)前瞻性多中心單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)在奧沙利鉑化療前予以地塞米松6.6 mg預(yù)處理，之后使用地塞米松6.6 mg聯(lián)合奧沙利鉑輸注，超敏反應(yīng)發(fā)生率為4.1%（3/73），均僅表現(xiàn)為皮膚反應(yīng)。我國(guó)一項(xiàng)回顧性研究使用5 mg 低劑量地塞米松進(jìn)行預(yù)處理，超敏反應(yīng)發(fā)生率為4.9%［14］。為了減輕糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，理想的方式是根據(jù)高危因素篩選發(fā)生超敏反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，對(duì)這些患者針對(duì)性地采取預(yù)處理措施。但遺憾的是，有研究顯示，奧沙利鉑超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素重復(fù)性差，無(wú)法根據(jù)臨床特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估［3］；而皮膚試驗(yàn)等客觀指標(biāo)用于指導(dǎo)預(yù)處理上存在爭(zhēng)議［15-16］。盡管關(guān)于預(yù)處理的最佳藥物種類、劑量均有待證實(shí)，但支持在奧沙利鉑輸注前常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)處理，以降低超敏反應(yīng)發(fā)生率，避免化療中斷。

嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)展迅速，且發(fā)展越快提示病情重且危及生命［17］，因此對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)或3 級(jí)標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)的患者，推薦立即停藥，治療首選腎上腺素治療［18］。目前尚缺少針對(duì)腎上腺素使用的最佳循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而受倫理限制，針對(duì)使用腎上腺素的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)無(wú)法開(kāi)展［19］；但已有在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)下，推薦使用腎上腺素作為初始治療的證據(jù)強(qiáng)于初始使用組胺H1受體抑制劑、H2受體抑制劑或糖皮質(zhì)激素［20-22］。既往研究顯示，腎上腺素的延遲使用與嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)所致死亡相關(guān)［19，23］。腎上腺素治療嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者無(wú)絕對(duì)禁忌，對(duì)于老年患者和既往有心血管病史的患者，使用腎上腺素的獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)［18，24］。腎上腺素的使用方法為0.01 mg/kg，大腿前外側(cè)肌肉注射。肌肉注射腎上腺素安全性好，可能的不良反應(yīng)包括輕度、一過(guò)性的皮膚蒼白、震顫、心悸、頭痛等［18］。本研究中嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者均未使用腎上腺素，包括出現(xiàn)過(guò)敏性休克的患者，提示臨床對(duì)于腎上腺素一線地位認(rèn)識(shí)不足。英國(guó)一項(xiàng)回顧性研究［23］收集了164例全身性過(guò)敏反應(yīng)所致死亡的病例，其中醫(yī)源性全身性過(guò)敏反應(yīng)占50%左右；在醫(yī)源性全身性過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致死亡的患者中，出現(xiàn)癥狀到呼吸心臟驟停的中位時(shí)間僅為5 min。僅62%死亡患者在治療中使用了腎上腺素，而在心臟驟停前使用的僅占14%。因此，亟需加強(qiáng)腫瘤科醫(yī)生對(duì)嚴(yán)重過(guò)敏規(guī)范治療的培訓(xùn)，解決腎上腺素的使用率不足的問(wèn)題。

出現(xiàn)超敏反應(yīng)后能否繼續(xù)用藥是臨床醫(yī)生關(guān)心的問(wèn)題。Thomas 等［25］回顧已有文獻(xiàn)，提出輕到中度過(guò)敏及輸液反應(yīng)的患者在進(jìn)行激素和組胺受體拮抗劑預(yù)處理后可以安全地進(jìn)行再次用藥，而對(duì)于發(fā)生3級(jí)標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)或符合嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)特點(diǎn)的患者不推薦通過(guò)預(yù)處理再次用藥，需要進(jìn)行脫敏治療。本研究31例需要后續(xù)繼續(xù)治療的2級(jí)標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)患者中，僅54.8%（17/31）進(jìn)行了再次用藥，再次用藥的患者中70.6%未出現(xiàn)輸液反應(yīng)，與既往文獻(xiàn)一致［6］。提示當(dāng)前臨床醫(yī)師對(duì)于奧沙利鉑的停藥指征掌握欠嚴(yán)格，通過(guò)對(duì)超敏反應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確的分型和嚴(yán)重程度分級(jí)可以降低奧沙利鉑由于超敏反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率。

本研究的主要局限性在于為回顧性研究，臨床資料尤其是過(guò)敏反應(yīng)的癥狀、體征收集存在遺漏可能；但是本研究選擇上報(bào)ADR中心的病例，均客觀記錄了患者的臨床癥狀、體征、處理及轉(zhuǎn)歸等情況，通過(guò)查閱后續(xù)住院及門(mén)診病歷了解再次用藥情況，記錄較為全面，彌補(bǔ)了回顧性的不足。

綜上所述，當(dāng)前臨床醫(yī)師對(duì)標(biāo)準(zhǔn)輸液反應(yīng)及嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)分型、嚴(yán)重程度分級(jí)認(rèn)識(shí)較弱，對(duì)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)處理中腎上腺素一線使用意識(shí)不足。在明確臨床診斷分型標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上開(kāi)展皮試、血清學(xué)評(píng)估、脫敏治療可減少奧沙利鉑停藥，為患者帶來(lái)更多獲益。