劉旭東 趙壯志 呂 萍 徐新杰 趙曉芳

廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院肝病科 （廣西 南寧，530000）

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝硬化最常見的病因，炎癥修復過程中肝纖維化是導致肝硬化的基本致病過程［1］。因此肝纖維化評估對慢性乙型肝炎（CHB）的防治及預后具有重要的意義。目前診斷肝纖維化最可靠的指標是肝組織活檢［2］，但因其有創(chuàng)性、取樣誤差及不易重復限制了臨床應用。近年來，瞬時彈性成像技術FibroTouch在臨床上得到了廣泛的關注，是一種診斷肝纖維化的無創(chuàng)、快速的檢測方法，且具有快捷、方便、廉價等優(yōu)點［3］。我科自2015年引進FibroTouch技術來，發(fā)現(xiàn)FibroTouch技術受肝外其他因素的干擾少，但是否受血生化、影像學等相關指標的影響尚不能明確，臨床報道亦不多。因此研究FibroTouch診斷CHB患者肝纖維化的臨床價值，并探討其影響因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究通過回顧性分析方法，收集2015年11月至2017年2月在廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院肝病科就診的行FibroTouch檢測的CHB患者306例。本研究方案經(jīng)由廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院倫理委員會審批批準（批號CLSEAW-2015-3-23）。參與的研究對象均已簽署知情同意書。

1.2 診斷標準及排除標準 診斷標準：采用中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會聯(lián)合發(fā)布的《CHB防治指南（2015年）》［4］的診斷標準。排除標準：①年齡＜14歲或年齡＞80歲；②行肝臟穿刺活檢術而未見手術同意書者；③合并其他類型病毒性肝炎、酒精及非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病等患者；④失代償期肝硬化（尤其是腹水）患者；⑤肝囊腫等囊腫性疾病以及未治或經(jīng)治（尤其是射波刀治療術后）肝癌患者；⑥部分肝切除術后及脾切除術后患者；⑦孕產(chǎn)婦或哺乳期婦女；⑧合并心、腦、腎等相關系統(tǒng)嚴重疾病者以及其他腫瘤患者。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 收集患者性別、年齡、病程、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。

1.3.2 血清學及影像學指標血清學檢查均在檢測當日取空腹靜脈血，應用貝克曼庫爾特LH750全自動血細胞分析儀計數(shù)血小板（PLT）；美國RXL全自動生化分析儀檢測生化指標，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBil）、血清白蛋白（Alb）、球蛋白（Glo）、白蛋白／球蛋白比值（A／G）。影像學檢查采用進口全身彩色超聲診斷儀檢査脾臟長度、脾厚度及門靜脈寬度。

1.4 FibroTouch檢測方法 參照FibroTouch使用手冊，操作者均經(jīng)專門培訓?；颊咛幱诤线m體位，暴露右側胸腹部第5～10肋間，選取右側腋前線至腋中線第7、8、9肋間。使用B超探頭盡量避開肝內(nèi)相關組織（如大血管等）進行定位，用標配動態(tài)寬頻探頭與接觸的皮膚呈垂直狀態(tài)，觀察壓力指示器的變化，當顯示為綠色，顯示屏上M波形強度一致，表現(xiàn)為分布均勻、A波形呈線性時開始檢測。當四分位間距與中位數(shù)的比值（IQR／med）＜10%時則認為此次測量數(shù)據(jù)有效，記錄數(shù)值，繼續(xù)進行下一次測量，要求成功測量患者肝臟硬度值（LSM）與脂肪衰減參數(shù)（CAP）值至少在10次以上，其結果用彈性值表示。

1.5 肝臟病理判讀 由一名經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師完成閱片，按照肝臟病理Scheuer分期評分標準進行診斷。S0：無纖維化；S1：匯管區(qū)纖維化擴大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化；S2：匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留；S3：纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化；S4：早期肝硬化。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料符合正態(tài)分布用±s表示，采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布用中位數(shù)表示，采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料用百分比（%）表示。采用雙變量相關分析各指標與LSM值的相關性。繪制受試者ROC曲線，評判LSM值對肝臟病理分期的診斷效能，根據(jù)ROC曲線計算最佳診斷界值，并計算敏感度、特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 306例患者中，男226例，女80例；年齡14～80歲，平均41.5歲；病程0.1～50.0年，平均10.0年；BMI15.9～34.0，平均23.0±0.1。其中行肝臟穿刺活檢患者109例。

2.2 年齡、病程、BMI、血清學及影像學指標對LSM的影響

用雙變量相關分析LSM值的影響因素，其中年齡、BMI、PLT符合正態(tài)分布，采用Pearson分析其與LSM的相關性；病程、ALT、AST、Alb、Glo、A／G、TBil、CAP、HBcAb、影像學指標不符合正態(tài)分布，采用Spearman分析其與LSM的相關性。相關系數(shù)（r）＞0表示呈正相關，r＜0表示呈負相關。見表1。

表1 年齡、BMI、病程、血清學及影像學指標對LSM值影響的相關性分析

2.3 LSM值與肝臟組織病理的相關性分析

2.3.1 與肝臟病理分期的相關性分析：109例肝臟穿刺活檢患者根據(jù)肝臟病理Scheuer分期分為三期，即S0～S1期為輕微肝纖維化期，43例；S2～S3期為肝纖維化期，33例；S4期為肝硬化期，33例。采用Spearman檢驗LSM值與肝臟病理組織的相關性，LSM值與肝臟病理分期呈高度相關（r＝0.84，P＜0.01）。見圖1。

2.3.2 不同肝纖維化期患者LSM值的ROC曲線分析 通過繪制ROC曲線判斷LSM值對CHB患者肝纖維化的診斷價值，并計算出各期相對應的截斷值、敏感性與特異性。發(fā)現(xiàn)LSM值在輕微肝纖維化期與肝纖維化期間的曲線下面積為0.856（95%CI0.733～0.978），當LSM值的截斷值為8.9 kPa時，其相應的敏感性為71.43%，特異性為92.54%。發(fā)現(xiàn)LSM在肝硬化期與非肝硬化期的曲線下面積為0.942（95%CI 0.897～0.987），當LSM值的截斷值為14.1 kPa時，其相應的敏感性為82.35%，特異性為94.67%。見圖2。

3 討論

CHB是我國最常見的一種肝臟疾?。?］。目前我國仍有慢性HBV感染者9 300萬，而其中2 000萬左右為CHB患者［4］。肝纖維化可發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌，是所有慢性肝病晚期的共同病理基礎［6］。相關研究表明，肝纖維化是可逆的［7］，因此早期診斷慢性肝病具有重要作用。

清華大學和無錫海斯凱爾醫(yī)學技術有限公司以TE技術為基礎共同研發(fā)了肝臟瞬時彈性檢測儀FibroTouch，能對肝組織精準定位，多方位測量，還可以避開肝內(nèi)腫瘤、血管等部位，可提高診斷肝纖維化程度的準確率［3，8］。FibroTouch通過測量LSM來反映肝纖維化程度，測量信息主要來源于肝組織內(nèi)部1 cm×2 cm×5 cm大小的位置，是肝穿刺術取得肝組織的100倍左右［9，10］。

FibroTouch檢測不同疾病可能會受不同因素的影響，王文睿等［11］發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝病患者的CAP值受到血清ALT水平和BMI的影響；唐艷芳等［12］發(fā)現(xiàn)LSM與HBV DNA水平、肝臟炎癥及纖維化程度呈正相關；李正鑫等［13］發(fā)現(xiàn)CK7陽性染色量、纖維膠原沉積量均是FibroTouch測量值的獨立影響因素，纖維膠原沉積量和CK7陽性染色量的增加可能會提高FibroTouch的測量值。諸多研究表明LSM值受到多個獨立因素的影響［14-16］，比如ALT、AST、GGT等血清學指標、影像學指標可影響LSM 的測量。本研究結果表明，年齡、病程、ALT、AST、Glo、GGT、TBil值越高，肝纖維化程度越重，Alb、PLT值越低，肝纖維化程度越高；脾臟長度、脾臟厚度越高，肝纖維化程度加重。因此，本研究推測LSM值可能受CHB患者ALT、AST、Alb、Glo、GGT、TBil、PLT、脾臟長度、脾臟厚度指標的影響。

本研究還發(fā)現(xiàn)LSM值與肝臟病理具有顯著相關性，并且對于診斷輕微肝纖維化期及肝硬化期CHB患者有較高的診斷效能。本研究對于肝纖維化的診斷界值的研究結果與FibroTouch診斷肝纖維化的標準不一致，可能是FibroTouch的診斷參考值主要根據(jù)Fibroscan的診斷標準有關；FibroTouch診斷肝硬化的LSM值≥17.5 kPa，但本研究發(fā)現(xiàn)LSM值診斷肝硬化的最佳截斷值為14.1 kPa，這有可能導致FibroTouch檢測的LSM 14.1～17.5 kPa的CHB患者漏診、誤診，對于這部分患者建議行肝臟穿刺術。

FibroTouch在診斷CHB患者肝纖維化程度時可能受到血清學、影像學等指標的影響，但對疾病的診斷方面具有較高的精準性和檢測成功性，且操作簡便、方便、快捷，定位能力性較高，可重復操作性較好，安全方便，值得臨床推廣。